シグナル感知エピゲノム酵素による世代を超えた環境適応機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H04826
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 酒井 寿郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80323020)
• 研究分担者: 川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• キーワード: 肥満 / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / エピゲノム / 翻訳後修飾 / 適応熱産生

研究実績の概要

超高齢化社会を迎え、肥満を原因とする生活習慣病に加え、サルコペニアなどの加齢に伴う疾患が増えており、その対策は健康な寿命を延伸するために緊急な課題である。近年、中高年の生活習慣病のなりやすさ体質がすでに母親の栄養状態を介して胎児の期間に記憶されているというDevelopmental origins of health and disease（DOHaD）仮説が注目されているが分子機構の詳細は不明である。本研究では、「栄養環境を感知するヒストン脱メチル化酵素」に着目し、世代を超えたエピゲノム制御機構を解明することを目的とする。本研究で得られる知見は、その分子基盤に基づく生活習慣病の予防・治療法を創出し、健康寿命の延伸による国民生活の質の向上に貢献する。
ヒストン脱メチル化酵素の遺伝子点変異により酵素活性のみを阻害したマウスを作製して代謝表現型を解析したところ、野生型マウスに比べて強く肥満を呈し、ベージュ脂肪細胞特異的遺伝子発現の低下、脂肪組織における血管密度の低下と神経支配の不全が認められた。そこで、脂肪組織、神経、血管特異的な欠損マウスの作製と解析を進めた。ヒストン脱メチル化酵素のPOMC神経特異的欠損マウスを作製したところ、摂餌量、体重、脂肪重量の増加およびエネルギー消費量の低下が観察された。次に、前駆脂肪細胞特異的欠損マウスを作製したところ、体重と脂肪重量の増加、エネルギー消費量の低下、糖代謝異常が認められた。さらに、脂肪細胞分化におけるヒストン脱メチル化酵素の働きは細胞外のグルコース依存的に機能することを見出した。薬理的刺激に応じて後天的かつ血管内皮細胞特異的にヒストン脱メチル化酵素を欠損するマウスの作製にも成功し、解析を進めている。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A TLR4/TRAF6-dependent signaling pathway mediates NCoR coactivator complex formation for inflammatory gene activation (2024)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Kofman ER, Ouyang Z, Cruz-Becerra G, Spann NJ, Seidman JS, Troutman TD, Stender JD, Taylor H, Fan W, Link VM, Shen Z, Sakai J, Downes M, Evans RM, Kadonaga JT, Rosenfeld MG, Glass CK.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 121 ページ: e2316104121
  • DOI: 10.1073/pnas.2316104121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial role of iron in epigenetic rewriting during adipocyte differentiation mediated by JMJD1A and TET2 activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Komatsu T, Shibata H, Tanioka A, Vargas D, Kawabata-Iwakawa R, Miura F, Masuda S, Hayashi M, Tanimura-Inagaki K, Morita S, Kohmaru J, Adachi K, Tobo M, Obinata H, Hirayama T, Kimura H, Sakai J, Nagasawa H, Itabashi H, Hatada I, Ito T, Inagaki T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 51 ページ: 6120～6142
  • DOI: 10.1093/nar/gkad342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemogenetic activation of G12 signaling enhances adipose tissue browning (2023)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Ito R, Arai K, Singh G, Saitoh T, Russell RB, Raimondi F, Aoki J, Sakai J, Inoue A.
  • 雑誌名: Signal Transduction and Targeted Therapy 巻: 8 ページ: 307
  • DOI: 10.1038/s41392-023-01524-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RANK ligand converts the NCoR/HDAC3 co-repressor to a PGC1β- and RNA-dependent co-activator of osteoclast gene expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Kofman ER, Almeida M, Ouyang Z, Ponte F, Mueller JR, Cruz-Becerra G, Sakai M, Prohaska TA, Spann NJ, Resende-Coelho A, Seidman JS, Stender JD, Taylor H, Fan W, Link VM, Cobo I, Schlachetzki JCM, Hamakubo T, Jepsen K, Sakai J, Downes M, Evans RM, Yeo GW, Kadonaga JT, Manolagas SC, Rosenfeld MG, Glass CK.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83 ページ: 3421～3437.e11
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.08.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxia activates SREBP2 through Golgi disassembly in bone marrow-derived monocytes for enhanced tumor growth (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakahara R, Aki S, Sugaya M, Hirose H, Kato M, Maeda K, Sakamoto DM, Kojima Y, Nishida M, Ando R, Muramatsu M, Pan M, Tsuchida R, Matsumura Y, Yanai H, Takano H, Yao R, Sando S, Shibuya M, Sakai J, Kodama T, Kidoya H, Shimamura T, Osawa T.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 ページ: e114032
  • DOI: 10.15252/embj.2023114032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Environmental factor reversibly determines cellular identity through opposing Integrators that unify epigenetic and transcriptional pathways (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ito R, Matsumura Y, Sakai J.
  • 雑誌名: BioEssays 巻: 46 ページ: e2300084
  • DOI: 10.1002/bies.202300084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 妊娠前の親の寒冷曝露が子の褐色脂肪組織の活性と肥満度に与える影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 米代武司, 松下真美, 布施沙由理, 黒岩美幸, 黒澤裕子, 山本恭子, 山岡敏明, 飯田誠, 隈健一, 中村尚, 浜岡隆文, 酒井寿郎, 斉藤昌之
  • 学会等名: 第77回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 父性寒冷刺激による次世代の熱産生脂肪細胞の運命決定機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 菅原優人, 魏宇辰, 金紫越, 岡本真由美, 楊超然, 張琳, 安澤隼人, 西羽美, 木下賢吾, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第89回例会・シンポジウム
• [学会発表] 環境ストレス感知とエピゲノム機構を介した肥満改善機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 酒井寿郎
  • 学会等名: 第41回日本内分泌学会 内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 環境シグナル感知とエピゲノム機構による脂肪組織熱産生と抗肥満機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋宙大，楊歌，米代武司，伊藤亮，楊超然，岡本真由美，油谷浩之，川村猛，石濱泰，松村欣宏，酒井寿郎
  • 学会等名: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Signal Sensing and Epigenomic Rewriting by JMJD1A Induces Mitochondria Biogenesis and Prevent Obesity (2023)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai
  • 学会等名: Japan-China Atherosclerosis Symposium2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Control of adipose thermogenesis and obesity through epigenomic reprogramming by a cold stress-responsive histone demethylase that is sensitive to β-adrenergic signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai
  • 学会等名: 12th GWANAK SYMPOSIUM on Metabolic Complications
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cold-signal-sensing histone demethylase regulates brown and beige adipocyte activation by distinct mechanisms to prevent obesity (2023)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai
  • 学会等名: The 10th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cold-signal-sensing histone demethylase regulates brown and beige adipocyte activation by distinct mechanisms to prevent obesity (2023)
  • 著者名/発表者名: Juro Sakai
  • 学会等名: Host-Directed Antiviral Research Center Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 父性寒冷刺激は仔マウスにおいて熱産生脂肪細胞の分化を誘導してエネルギー代謝を調節する (2023)
  • 著者名/発表者名: 魏宇辰, 米代武司, 金紫越, 荒井誠, 岡本真由美, 楊超然, 永江玄太, 油谷浩幸, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] 肪組織におけるヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの代謝調節機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寒河江陽菜, 伊藤亮, 荒井誠, Myagmar Tumenjargal, 崔賢美, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] 寒冷刺激が精子DNAメチル化およびsmall RNAに及ぼす影響の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 神仁美, 岡本（勝山）真由美, 楊超然, 米代武司, 永江玄太, 吉田圭介, 油谷浩幸, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] 環境シグナル感知とエピゲノム機構による脂肪組織熱産生と抗肥満機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋宙大, 楊歌, 米代武司, 阿部陽平, 伊藤亮 楊超然, 川村猛, 石濱泰, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第44回日本肥満学会
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素JMJD1A による白色脂肪組織のミトコンドリア生合成は代謝障害を阻害する (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤亮, 謝詩雨, Myagmal Tumenjargal, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第44回日本肥満学会
• [学会発表] 父性寒冷刺激は脂肪組織の熱産生活性して食事性肥満とインスリン抵抗性を軽減する (2023)
  • 著者名/発表者名: 魏宇辰, 米代武司, 金紫越, 高橋宙大, 崔賢美, 伊藤亮, MYAGMAR TUMENJARGAL, 荒井誠, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第44回日本肥満学会
• [学会発表] 脂肪組織におけるヒストン脱メチル化酵素JMJD1A の代謝調節機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寒河江陽菜, 伊藤亮, 荒井誠, Myagmar Tumenjargal, 崔賢美, 趙亞楠, 寺西仁志, 花田礼子, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第44回日本肥満学会
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素 JMJD1A と PGC1 によるミトコンドリア増生とベージュ化による肥満抑制機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 謝詩雨, 伊藤亮, Tumenjargal Myagmar, 松村欣宏, 米代武司, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第27回アディポサイエンス・シンポジウム
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科細胞生物学講座分子代謝生理学分野/Publications
  • URL: http://http://www.metab.med.tohoku.ac.jp/publications/
• [備考] 東京大学先端科学技術研究センター酒井研究室/原著論文
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html