スプライシング変異がんの統合的理解と画期的治療法開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H04828
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 吉見 昭秀 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80609016)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• キーワード: RNA splicing / Cancer / 核酸医薬 / Multi-omics analysis / Bladder carcinoma / ASO

研究実績の概要

本研究では、最先端のsplicing解析技術をがん横断的に用いることにより、各種のがんにおけるゲノム、遺伝子発現、splicingの多層的な異常をOmics解析で同定することを試みた。特に、膀胱がんにおけるOmics解析では、470例の患者検体のWhole genome sequence/Exome sequence/RNA sequenceおよびTissue microarrayを用いた41種類の抗原による免疫多重染色により包括的なデータセットが本研究により完成し、詳細な臨床情報に紐づいた様々な角度からの研究が可能となった。特に、ゲノム・transcriptome異常が腫瘍免疫微小環境に与える影響を解明するとともに、臨床的意義のあるバイオマーカーを同定することに成功した（Molecular Cancer 2023; Cancer Science 2023; いずれもcorresponding author）。また、RNA sequenceデータのみからsplicing-associated variant(SAV)を同定するpipelineを開発し、23万件以上に及ぶRNA sequenceデータの解析を元に、多数の病的意義のある新規SAVを同定した(Nature Communications 2022; last author)。なかでもがんにおいてはTP53遺伝子におけるSAVが最も高頻度（約3.0%）に見られることが判明し、antisense oligonucleotide (ASO)の標的配列やdrug delivery system (DDS) の最適化を通して、TP53異常を有するがんを標的とする新規治療法を開発することに成功した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The Impact of FGFR3 Alterations on the Tumor Microenvironment and the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Bladder Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Komura K, Hirosuna K, Tokushige S, Nishimura K, Ishida M, Hayashi T, Ura A, Ohno T, Yamazaki S, Nakamori K, Kinoshita S, Tsujino T, Maenosono R, Ajiro M, Yoshikawa Y, Takai T, Tsutsumi T, Taniguchi K, Tanaka T, Takahara K, Konuma T, Inamoto T, Hirose Y, Ono F, Shiraishi Y, Yoshimi A#, Azuma H.
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 22 ページ: 185~185
  • DOI: 10.1186/s12943-023-01897-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] SRSF2 plays an unexpected role as reader of m5C on mRNA, linking epitranscriptomics to cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: 2.Ma HL, Bizet M, Da Costa CS, Murisier F, de Bony EJ, Wang MK, Yoshimi A, Lin KT, Riching KM, Caine E, Wang X, Beckman JI, Arya S, Droin N, Calonne E, Hassabi B, Zhang QY, Li A, Putmans A, Malbec L, Hubert C, Lan J, Mies F, Yang Y, Solary E, Daniels D, Gupta YK, Deplus R, Abdel-Wahab O, Yang YG, Fuks F
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83 ページ: 4239～4254.e10
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tertiary lymphoid structure and neutrophil?lymphocyte ratio coordinately predict outcome of pembrolizumab (2023)
  • 著者名/発表者名: 3.Komura K, Tokushige S, Ishida M, Hirosuna K, Yamazaki S, Nishimura K, Ajiro M, Ohno T, Nakamori K, Kinoshita S, Tsujino T, Maenosono R, Yoshikawa Y, Takai T, Tsutsumi T, Taniguchi K, Tanaka T, Takahara K, Inamoto T, Hirose Y, Ono F, Shiraishi Y, Yoshimi A#, Azuma H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 ページ: 4622～4631
  • DOI: 10.1111/cas.15976
  • 査読あり
• [雑誌論文] 造血器腫瘍におけるRNAスプライシング異常 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田 澪奈、山内 浩文、佐久本 真梨夢、吉見 昭秀
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 ページ: 646～653
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.646
  • 査読あり
• [雑誌論文] An ATR-PrimPol pathway confers tolerance to oncogenic KRAS-induced and heterochromatin-associated replication stress (2023)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Taichi、Mazevet Marianne、Yasuhara Takaaki、Yano Kimiyoshi、Mochizuki Akifumi、Nishino Makoto、Yoshida Tatsuya、Yoshida Yukihiro、Takamatsu Nobuhiko、Yoshimi Akihide、Shiraishi Kouya、Horinouchi Hidehito、Kohno Takashi、Hamamoto Ryuji、Adachi Jun、Zou Lee、Shiotani Bunsyo
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 4991~4991
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40578-2
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] A multi-omics analysis revealed NECTIN4 as a potential predictive marker of precision therapy in bladder cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Komura K, Hirosuna K, Ishida M, Inamoto T, Azuma H, Yoshimi A
  • 学会等名: The 3rd International Congress of the Asian Oncology Society
  • 国際学会
• [学会発表] Pre-clinical study of a novel spliceosomel inhibitor. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of Japan Society of Clinical Oncology
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanistic insight of deadly hyper progressive disease caused by checkpoint inhibitor in metastatic urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Komura K, Ishida M, Hirosuna K, Inamoto T, Yoshimi A, Azuma H.
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of Japan Society of Clinical Oncology
• [学会発表] Comprehensive analysis of the tumor microenvironment in bladder cancer with FGFR3 alterations (2023)
  • 著者名/発表者名: Komura K, Hirosuna K, Shiraishi Y, Yoshimi A, Azuma H
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of Japan Society of Clinical Oncology
• [学会発表] Targeting Aberrant RNA Splicing in Cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A
  • 学会等名: JCA-AACR Joint Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A multi-omics analysis revealed NECTIN4 as a potential predictive marker of precision therapy in bladder cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: 西村一希、小村和正、廣砂賢祐、石田光明、稲元輝生、東治人、吉見昭秀
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Pathogenic roles of splicing factor mutations in myeloid leukemia. (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer immunotherapy targeting aberrant RNA splicing regulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Ajiro M, Matsushima S, Iida K, Nishimura K, Komura K, Azuma H, Hagiwara M, Yoshimi A
  • 学会等名: The 82nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] A comprehensive multi-omics analysis exploring the correlation between NECTIN4 and tumor microenvironment profiles in bladder cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Komura K, Hirosuna K, Ishida M, Inamoto T, Azuma H, Yoshimi A.
  • 学会等名: 2023 ASCO Breakthrough
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of dysregulated RNA splicing for cancer immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Ajiro M, Matsushima S, Iida K, Nishimura K, Komura K, Azuma H, Hagiwara M, Yoshimi A.
  • 学会等名: 第 24 回 日本RNA 学会年会
• [学会発表] Nucleic Acid Therapeutics for Cancers with Intron-associated Variants. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Ailiken G, Muto T, Yagishita S, Go A, Yamauchi H, Sakumoto M, Hanzawa M, Shinohara N, Kurikawa M, Kawachi A, Ajiro M, Shiraishi Y, Matsui H, Kamiya Y, Asanuma H, Hamada A, Yoshimi A
  • 学会等名: 第 24 回 日本RNA 学会年会
• [学会発表] Targeting Cis- and Trans-regulations of Pre-mRNA Splicing in Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A
  • 学会等名: 2nd JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elevation of plasma interleukin-8 caused by checkpoint inhibitor could evoke deadly hyper-progressive disease in metastatic urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: 西村一希、小村和正、石田光明、稲元輝生、吉見昭秀、東治人
  • 学会等名: 第110回日本泌尿器科学会総会
• [図書] 核酸医薬 (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 総ページ数: 500
  • 出版者: NTS
• [図書] 実験医学2023年8月号「がん治療標的の新星 スプライシング異常」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 膀胱がんの FGFR3 異常が腫瘍免疫微小環境と免疫療法の効果に与える影響を解明
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2023/1208/index.html
• [備考] 「生命現象の多様性を支えるRNAスプライシングの仕組みを探る」
  • URL: https://indd.adobe.com/view/6e1dac25-08ef-48ca-8420-832cb3d89c73?startpage=2
• [備考] がんRNA研究分野
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_rna/index.html