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2021 年度 実績報告書

腸肝連関における脂質代謝異常が誘導する肝がん発症メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21H04861
研究機関富山大学

研究代表者

中川 嘉  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)

研究分担者 島野 仁  筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
長谷 耕二  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
戸邉 一之  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (30251242)
樋上 賀一  東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (90253640)
研究期間 (年度) 2021-04-05 – 2025-03-31
キーワード生活習慣病 / 成長ホルモン抵抗性 / CREBH / FGF21 / IGF1
研究実績の概要

現在までの報告から、CREBHの過剰発現は生活習慣病を改善させることが想定されていることから、組織特異的・時期特異的にCREBHの発現を上昇させ、病態への影響を検討できるように、CREBH flox Tgマウスを作成した。さらに、そのマウスからCREBH肝臓特異的過剰発現(CREBH L-Tg)マウスを新たに作成した。このマウスでは想定通り、血中の血糖値、インスリン値、トリグリセライド値は有意に低下した。しかしながら、生後の成長に遅延が生じた。このマウスは血中の成長ホルモンが異常高値、IGF1が異常低値を示し、重篤な成長ホルモン抵抗性を示した。肝臓で成長ホルモンは細胞膜上のその受容体に結合し、細胞内シグナル伝達を増強させ、IGF1の発現を誘導する。しかしながら、CREBH L-Tgマウスでは成長ホルモン受容体の発現が消失したため、その後のシグナル伝達も遮断され、成長が遅延した。加えて、IGF1の拮抗分子であるIGFBP1が上昇しており、IGF1自体の機能の抑制も原因の一つとして考えられた。CREBHの代表的な標的遺伝子であるFGF21もすでに成長抑制を示すことが報告されており、このマウスでもFGF21が上昇しており、成長遅延に寄与したと想定できた。しかしながら、CREBH L-TgマウスとFGF21 KOマウスを交配しても、成長遅延は生じたことから、CREBH L-Tgマウスの成長遅延にはFGF21の寄与は大きくなかった。CREBHによる成長遅延は複数の経路による複合的な作用の結果であることを明らかにした(Nakagawa FASEB J 2021)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CREBH過剰発現マウスで見られる成長遅延の表現型についてすでに論文報告を行っている(Nakagawa FASEB J 2021)。CREBH KOマウスは高フルクトース食負荷時に非アルコール性脂肪肝を増悪化するが、その際に他の転写因子との相互作用が原因の一つであることを見出している。また、CREBHに糖鎖が負荷されることでタンパクの分解が抑制され安定化し、活性が上昇するメカニズムを新たに見出し、その糖鎖付加酵素も同定できている。現在、これら成果について、論文投稿の準備をしている。

今後の研究の推進方策

CREBH KOマウスに非アルコール性脂肪肝を発症させる餌を負荷した際に病態が増悪化する。その時の肝臓での遺伝子発現について網羅的に解析し、ある生理的機能に異常が生じることを見出している。原因となる変化する遺伝子の発現にCREBHが直接影響を及ぼしているかをChIP-seqのデータから解析を進めていく。マウスレベルだけでなく、細胞レベルでCREBHの寄与について詳細に検討することで、新たな病態形成の原因メカニズムを同定していく予定である。
CREBH KOマウスへの高脂肪・高ショ糖食負荷により、肝がんを発症させるが、CREBHが発現する肝臓と小腸のどちらが原因となるっているかを検討するために、それぞれの組織特異的なCREBH KOマウスで検討を行う。しかしながら、長期間負荷が必要であるため、今後は短期間で肝がんを発症させられる系も用い解析を進めていく予定である。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] CREBH regulation of lipid metabolism through multifaceted functions that improve arteriosclerosis2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig .

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/jdi.13766.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice2022

    • 著者名/発表者名
      Okajima Y, Matsuzaka T, Miyazaki S, Motomura K, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Istiqamah N, Han SI, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Miyamoto T, Aita Y, Takeuchi Y, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Tomita T, Shimano H.
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis .

      巻: 1868(4) ページ: 166339

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2022.166339.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CREBH Systemically Regulates Lipid Metabolism by Modulating and Integrating Cellular Functions2021

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Y, Araki M, Han SI, Mizunoe Y, Shimano H.
    • 雑誌名

      Nutrients .

      巻: 13(9) ページ: 3204

    • DOI

      10.3390/nu13093204.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Starvation-induced transcription factor CREBH negatively governs body growth by controlling GH signaling2021

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Y, Kumagai K, Han SI, Mizunoe Y, Araki M, Mizuno S, Ohno H, Matsuo K, Yamada Y, Kim JD, Miyamoto T, Sekiya M, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Takahashi S, Sone H, Shimano H.
    • 雑誌名

      FASEB J

      巻: 35(6) ページ: e21663

    • DOI

      10.1096/fj.202002784RR.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition2021

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Y, Wang Y, Han SI, Okuda K, Oishi A, Yagishita Y, Kumagai K, Ohno H, Osaki Y, Mizunoe Y, Araki M, Murayama Y, Iwasaki H, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H, Yamada N, Shimano H.
    • 雑誌名

      Cell Mol Gastroenterol Hepatol .

      巻: 11(4) ページ: 949-971

    • DOI

      10.1016/j.jcmgh.2020.11.004

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Altered microbiota by a high-fat diet accelerates lethal myeloid hematopoiesis associated with systemic SOCS3 deficiency2021

    • 著者名/発表者名
      Cho K, Ushiki T, Ishiguro H, Tamura S, Araki M, Suwabe T, Katagiri T, Watanabe M, Fujimoto Y, Ohashi R, Ajioka Y, Shimizu I, Okuda S, Masuko M, Nakagawa Y, Hirai H, Alexander WS, Shimano H, Sone H.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 24(10) ページ: 103117

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103117.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 筋細胞融合を制御する、de novoコレステロールの重要性2021

    • 著者名/発表者名
      水之江 雄平、宮本 崇史、中川 嘉、島野 仁
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] O-GlcNAcylation of CREBH and ChREBP synergistically control hepatic fructose-mediated nutrient metabolism2021

    • 著者名/発表者名
      Yunong Wang, Yoshimi Nakagawa, Song-iee Han, Kae Kumagai, Yuhei Mizunoe, Masaya Araki, Takafumi Miyamoto, Motohiro Sekiya, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano.
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による神経幹細胞の自己複製能制御機構解明2021

    • 著者名/発表者名
      大野 博, 松坂 賢, 本村 香織, 志村 拓哉, 水之江 雄平, 宮本 崇史, 関谷 元博, 中川 嘉, 林 昭夫, 島野 仁
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
  • [学会発表] 栄養飢餓誘導転写因子が制御する栄養代謝メカニズムと生活習慣病改善機構2021

    • 著者名/発表者名
      中川 嘉
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
  • [学会発表] 動脈硬化における脂質代謝・吸収を司る転写制御メカニズム2021

    • 著者名/発表者名
      中川 嘉
    • 学会等名
      第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] CREB3L3 protects atherosclerosis through increased lipolysis and inhibition of SREBP2021

    • 著者名/発表者名
      Masaya Araki, Yoshimi Nakagawa, Song-Iee Han, Yunoug Wang, Yuhei Mizunoe, Takashi Matsuzaka, Naoya Yahagi, Motohiro Sekiya, Hitoshi Shimano.
    • 学会等名
      The 19th International Symposium on Atherosclerosis (ISA2021)
    • 国際学会
  • [備考] 富山大学 和漢医薬学総合研究所 複雑系解析分野

    • URL

      https://toyamacbr.wixsite.com/website

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公開日: 2022-12-28  

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