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2021 年度 実績報告書

短周期振動する遺伝子発現の生理学的意義について

研究課題

研究課題/領域番号 21H04976
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

影山 龍一郎  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, センター長 (80224369)

研究分担者 大塚 俊之  京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 准教授 (20324709)
磯村 彰宏  京都大学, 高等研究院, 連携助教 (70512466)
研究期間 (年度) 2021-05-18 – 2026-03-31
キーワード神経幹細胞 / 発現振動 / Ascl1 / Plagl2 / anti-Dyrk1a / 若返り / 成体脳ニューロン新生 / 認知機能
研究実績の概要

神経発生過程では転写抑制因子Hes1の発現は自律的に短周期振動し、Hes1によって周期的に抑制されてAscl1等の遺伝子発現も振動する。この振動が抑制されると神経発生に異常が起こるが、短周期振動によって起こる現象の詳細は不明である。Hes1やAscl1の発現が振動すると幹細胞は活性化状態に、Hes1の発現が持続するとAscl1は抑制されて静止状態になるが、振動か持続かというHes1の発現動態を制御する分子機構は不明である。令和3年度は、振動遺伝子の上流で働く遺伝子群を網羅的に探索し、発現振動状態を生み出す制御遺伝子群の同定を目指した。
神経幹細胞が活性化状態で強く発現する因子を強制発現、及び静止状態で強く発現する因子をノックダウンする組合せで静止状態の神経幹細胞を効率良く活性化できるかどうか探索した。その結果、活性化状態で強く発現する遺伝子Plagl2を強制発現し、静止状態で強く発現する遺伝子Dyrk1aをノックダウンする組合せ(inducing Plagl2 and anti-Dyrk1a = iPaD)によって静止状態の神経幹細胞を効率良く活性化できることを発見した。iPaDによって老化神経幹細胞においてAscl1の発現振動が誘導され、増殖を開始して多くのニューロンを産生すること、トランスクリプトーム解析からiPaDによって老化神経幹細胞が幼弱期に若返ること、その結果、老化マウスの認知機能が改善することが明らかになった。さらに、iPaDによって活性化状態で強く発現する多くの遺伝子のクロマチン構造が開き、静止状態で強く発現する多くの遺伝子のクロマチン構造が閉じた。したがって、iPaDはクロマチン構造を変化させることによって、効率良く発現振動状態を生み出すことが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ライブイメージングに必須な蛍光顕微鏡の納品が年度末まで遅れたため、3次元組織内の神経幹細胞における発現振動の位相関係の解析に遅れが生じた。しかし、老化神経幹細胞において効率良くAscl1の発現振動を誘導できる遺伝子組合せを発見し、この組合せで老化神経幹細胞が若返ることを明らかにした。このように予定していた成果を上げることができた。

今後の研究の推進方策

研究分担者2名のうちの1名が今年度の途中で研究をやめたが、その担当部分を行う研究員を1名雇用した。また、次年度にもう1名を雇用することで、担当部分を完全に遂行できる研究体制を再構築する。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 5件、 招待講演 5件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [国際共同研究] Universidade do Algarve(ポルトガル)

    • 国名
      ポルトガル
    • 外国機関名
      Universidade do Algarve
  • [国際共同研究] Max-Delbrueck-Centrum(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Max-Delbrueck-Centrum
  • [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      National Institutes of Health
  • [雑誌論文] Functional rejuvenation of aged neural stem cells by Plagl2 and anti-Dyrk1a activity2022

    • 著者名/発表者名
      Kaise Takashi、Fukui Masahiro、Sueda Risa、Piao Wenhui、Yamada Mayumi、Kobayashi Taeko、Imayoshi Itaru、Kageyama Ryoichiro
    • 雑誌名

      Genes & Development

      巻: 36 ページ: 23~37

    • DOI

      10.1101/gad.349000.121

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Roles of Hes1 oscillations in neural stem cells2022

    • 著者名/発表者名
      Ryoichiro Kageyama
    • 学会等名
      EMBO | EMBL Symposium: Biological oscillators: design, mechanism, function
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Functional rejuvenation of aged neural stem cells by Plagl2 and anti-Dyrk1a activity2022

    • 著者名/発表者名
      Ryoichiro Kageyama
    • 学会等名
      The International Symposium on Development and Plasticity of Neural Systems
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Dynamic control of neural stem cells in the adult brain.2021

    • 著者名/発表者名
      Ryoichiro Kageyama
    • 学会等名
      ABC-RI International Forum-Neuroscience in Health and Disease, Lisbon, Portugal
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Dynamic control of neural stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Ryoichiro Kageyama
    • 学会等名
      ASHBi Symposium, Kyoto
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Dynamic transcriptional control regulates active versus quiescent neural stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Ryoichiro Kageyama
    • 学会等名
      The 16th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences, Kumamoto
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 老化神経幹細胞の若返りによるニューロン産生の復活と認知機能の改善

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2021-12-17

  • [産業財産権] 神経変性疾患治療のためのポリヌクレオチド、ベクター、細胞、医薬組成物及びスクリーニング法2022

    • 発明者名
      影山龍一郎、貝瀬峻、福井雅弘
    • 権利者名
      影山龍一郎、貝瀬峻、福井雅弘
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2022/008055
    • 外国

URL: 

公開日: 2022-12-28  

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