| 研究課題/領域番号 |
21H05039
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
藤田 恭之 京都大学, 医学研究科, 教授 (50580974)
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| 研究分担者 |
井垣 達吏 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (00467648)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-05 – 2026-03-31
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| キーワード | 細胞競合 |
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| 研究実績の概要 |
生物個体を構成する細胞社会において、異なる性質を持った異常な細胞が出現した時、正常細胞と異常細胞の間で互いに生存を争う「細胞競合」と呼ばれる現象が生じることが近年の研究によって明らかになってきた。細胞競合は、ショウジョウバエや哺乳類など様々な生物種で生じる進化の過程で保存された重要なホメオスタシス維持機構である。しかし、以下の二つの最も本質的な「問い」が未解明のまま残されている。i）隣接する細胞のどのような違いをどのように認識するのか？ ii) 様々な性質の違いを持った細胞を排除する普遍的な分子メカニズムが存在するのか？
本研究では、細胞競合における最も重要な２つの課題の解明に取り組み、細胞競合現象の本質的な理解を目指す。
（課題１）細胞競合を誘起する細胞間認識機構の解明：上皮細胞層において、各々の細胞は隣接する細胞のシグナル伝達、ストレスや代謝などによって生じる多様な「違い」を認識し、それがトリガーとなって細胞競合が生じる。本研究分野で最も重要な課題は、各々の細胞が、隣接する異なる性質を持った細胞を認識する分子メカニズムの解明である。化学的な変化のみならず、何らかの物理的変化を認識するメカノセンサーが関与している可能性についても考慮する必要がある。
（課題２）細胞競合を制御する普遍的な分子メカニズムの解明：多様な細胞競合現象が、何らかの共通の分子メカニズム、あるいは異なる分子メカニズムで制御されているのかは、明らかになっていない。
本研究では、藤田と井垣が統合的にスクリーニングを行い、細胞競合現象を制御する分子を網羅的に同定する。同定した分子の機能を互いの系で解析し、得られた知見をフィードバックさせることによって、動物種を超えた普遍的な分子メカニズムの解明を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2023年度は、特に細胞競合制御因子Mahjongの機能解析において研究が大きく進展した。Mahjongは、Mahjong欠損細胞が正常細胞に取り囲まれると細胞競合によって排除されることから、その発現量が細胞競合の勝者敗者を決定する、細胞競合の重要な制御因子として同定・命名された(PLoS Biol, 2010)。藤田は、通常は核質に存在するMahjongがストレス環境下において核小体に移行することを見出した。さらに、Mahjong欠損細胞において、核小体にアミロイド様の変性タンパク質凝集体が蓄積することを発見し、Mahjongが核小体におけるプロテオスタシスの重要な新規制御因子であることを明らかにした。Mahjong欠損細胞以外の細胞競合の敗者細胞（リボゾームタンパク質RPL24欠損細胞など）でも、核や細胞質でタンパク質凝集体が観察されている。分担者の井垣も、ショウジョウバエを用いて、細胞競合の敗者細胞ではプロテオスタシスに異常が生じ、その結果ERストレスを介して敗者細胞が細胞死によって排除されることを示している。これらの新しい知見は、タンパク質凝集体の蓄積などプロテオスタシスの低下が細胞競合における敗者のフェノタイプを誘起するという細胞競合現象の本質に関わる新たなメカニズムを提示している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の重要な課題は、Mahjongを介した核小体における変性タンパク質の排除メカニズムの解明である。細胞内のストレスが、どのようにしてMahjongの核小体へのtranslocationを促進するのか、またMahjongがどのような分子メカニズムで核小体に蓄積した変性タンパク質の分解に関与しているのか、これらのメカニズムの解明を進めていく。さらに、これまでに得られた知見は、Mahjongが神経変性疾患など核内にアミロイドが蓄積する疾患の発症に関わっている可能性を示している。メカニズムの解明を進めるとともに、神経変性疾患や老化関連疾患への臨床応用もにらみながら、Mahjongの機能亢進を誘導するような治療法の開発を進めていく。
また、このプロジェクトと並行して進めている、他のプロジェクト（synNotchを用いた細胞競合制御因子スクリーニングなど）についてもさらに研究を進展させていく。
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