非分裂細胞である心筋細胞のDNA損傷と老化による心不全発症機序の解明と応用

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H05045
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小室 一成 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (30260483)
• 研究分担者: 油谷 浩幸 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (10202657) ; 中西 真 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)
• 研究期間 (年度): 2021-07-05 – 2026-03-31
• キーワード: 心不全 / DNA損傷 / 老化 / シングルセル解析 / 臨床応用

研究実績の概要

我々は2023年度に以下のような実績を挙げた。（1）心筋細胞でDNA損傷が生じる機序の解明：心筋DNA損傷を制御する因子として、NOX4を介したミトコンドリアROS、ビタミンD受容体シグナル（Ito, Komuro et al. Circulation. in revision）、核ラミナ機能（Yamada, Komuro et al. Science Adv. 2023）、CSRP3遺伝子を介したメカノセンシング機構が同定された。さらに、DNA損傷関連遺伝子を網羅的に同定し、シングルセル解析により分子機序を解析している。（2）DNA損傷・p53シグナルが心筋細胞機能を破綻させる機序の解明：心筋細胞の老化が生じる過程で、DNA損傷修復関連遺伝子の発現低下と NOX4を介したミトコンドリアROSの両者が生じることがわかり、それに伴ってDNA損傷の蓄積およびp53シグナルの活性化が誘導された。またDNA損傷の蓄積をキャンセルする転写因子の同定に成功し、その分子機序がほぼ解明された。（3）老化・不全化心筋が心不全を誘導する機序と心筋健常化リプログラミング機序の解明：心筋梗塞巣の心筋細胞における老化が心不全を増悪させる機序や、梗塞境界部におけるメカノセンシング機序を解明した。さらに当初の計画を超えて、DNA損傷と老化を結びつける老化関連分子を標的としたワクチン治療法を開発した（Katoh, Komuro et al. Circulation. in press）。また非心筋細胞のDNA損傷・老化も心不全病態を促進することを解明した。（4）心筋DNA損傷の発症機序・老化心筋の誘導機序：心臓シングルセルRNA-seq解析、組織空間的シングルセル解析、血液プロテオーム解析のマルチオミックス統合解析によって検証し、空間的オミックス解析によって心不全病態の層別化アルゴリズムを開発している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初に計画していた研究はほぼ遂行済みであり、当初の計画を超えて、DNA損傷と老化を結びつける老化関連分子を標的としたワクチン治療法を開発し、論文受理まで進めることができた。また非心筋細胞（線維芽細胞・内皮細胞）のDNA損傷・老化も心不全病態を促進することを明らかにすることができた（2本の論文がいずれも論文リバイズ中）。

今後の研究の推進方策

（1）心筋細胞でDNA損傷が生じる機序の解明：CRISPRi iPS心筋を用いてDNA損傷関連遺伝子の機能を網羅的に解析し、心筋細胞においてDNA損傷を制御する重要な分子を複数同定することに成功した。その分子機序の解明を進める。（2）DNA損傷・p53シグナルが心筋細胞機能を破綻させる機序の解明：DNA損傷・p53シグナルが転写制御に与える影響をCUT&RUNなどのエピゲノム解析し、さらにはシングルセルレベルでクロマチン高次構造や遺伝子発現の変化を解析する。（3）老化・不全化心筋が心不全を誘導する機序と心筋健常化リプログラミング機序の解明：心筋健常化リプログラミングに関する機序として各種転写因子の機序を解明する。また運動療法が心筋細胞の健常化を誘導する機序も明らかにしたため、その分子機序も合わせて明らかにする。（4）心筋DNA損傷の発症機序・老化心筋の誘導機序：さまざまなプラットフォームの空間シングルセルオミックス解析を構築したため、これによって心不全病態の層別化アルゴリズムを構築する。

研究成果

• [雑誌論文] A Pathogenic LAMP2 Non-Canonical Splice Site Mutation Caused Danon Disease Requiring Heart Transplantation (2024)
  • 著者名/発表者名: Abe R, Ko T, Inoue S, Nomura S, Jimba T, Katoh M, Ito M, Ishida J, Amiya E, Takeda N, Hatano M, Morita H, Ono M, Takeda N, Komuro I.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 25 ページ: 612
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-23-0938
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Network-based identification of diagnosis-specific trans-omic biomarkers via integration of multiple omics data. (2024)
  • 著者名/発表者名: Rashid MM, Hamano M, Iida M, Iwata M, Ko T, Nomura S, Komuro I, Yamanishi Y.
  • 雑誌名: Biosystems. 巻: 236 ページ: 105122
  • DOI: 10.1016/j.biosystems.2024.105122.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myocardial DNA Damage Predicts Heart Failure Outcome in Various Underlying Diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: Dai Z, Ko T, Fujita K, Nomura S, Uemura Y, Onoue K, Hamano M, Katoh M, Yamada S, Katagiri M, Zhang B, Hatsuse S, Yamada T, Inoue S, Kubota M, Sawami K, Heryed T, Ito M, Amiya E, Hatano M, Takeda N, Morita H, Yamanishi Y, Saito Y, Komuro I.
  • 雑誌名: JACC Heart Fail. 巻: 12 ページ: 648-661
  • DOI: 10.1016/j.jchf.2023.09.027.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multivessel Coronary Artery Dissection in a Patient with Co-Occurrence of Aortic Dissection and Dilated Cardiomyopathy in the Postpartum Period. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Amiya E, Hatano M, Ishida J, Minatsuki S, Inoue S, Nomura S, Morita H, Komuro I.
  • 雑誌名: Diseases. 巻: 11 ページ: 178
  • DOI: 10.3390/diseases11040178.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the pentose phosphate pathway in macrophages is crucial for granuloma formation in sarcoidosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo S, Sugiura Y, Ishida Y, Ueki Y, Yonekura S, Tanizaki H, Date H, Yoshizawa A, Murata T, Minatoya K, Katagiri M, Nomura S, Komuro I, Ogawa S, Nakajima S, Kambe N, Egawa G, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 133 ページ: e171088
  • DOI: 10.1172/JCI171088.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FXYD3 functionally demarcates an ancestral breast cancer stem cell subpopulation with features of drug-tolerant persisters. (2023)
  • 著者名/発表者名: Li M, Nomura S, Gotoh N et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 133 ページ: e166666
  • DOI: 10.1172/JCI166666.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Compound Heterozygous Truncating Variants in the BAG5 Gene As a Cause of Early-Onset Dilated Cardiomyopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Ko T, Nomura S, Yamada T, Zhang B, Dai Z, Jimba T, Katoh M, Ishida J, Amiya E, Hatano M, Takeda N, Morita H, Ono M, Komuro I.
  • 雑誌名: Circ Genom Precis Med. 巻: 16 ページ: e004282
  • DOI: 10.1161/CIRCGEN.123.004282.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PGC-1α-mediated angiogenesis prevents pulmonary hypertension in mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Takeda N, Hara H, Ishii S, Numata G, Tokiwa H, Katoh M, Maemura S, Suzuki T, Takiguchi H, Yanase T, Kubota Y, Nomura S, Hatano M, Ueda K, Harada M, Toko H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Nishimura S, Komuro I.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 8 ページ: e162632
  • DOI: 10.1172/jci.insight.162632.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wnt5a-YAP signaling axis mediates mechanotransduction in cardiac myocytes and contributes to contractile dysfunction induced by pressure overload. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto H, Iwasaki M, Wada K, Horitani K, Tsukamoto O, Kamikubo K, Nomura S, Matsumoto S, Harada T, Motooka D, Okuzaki D, Takashima S, Komuro I, Kikuchi A, Shiojima I.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 26 ページ: 107146
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107146.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidation of the mechanism of amyloid A and transthyretin formation using mass spectrometry-based absolute quantification. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shintani-Domoto Y, Ode KL, Nomura S, Abe H, Ueda HR, Sakatani T, Ohashi R.
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03591-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors signaling boosts cell-cell interactions in macrophages effecting anti-inflammatory and organ protection. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Matsumoto H, Wu CH, Fukaya D, Uni R, Hirakawa Y, Katagiri M, Yamada S, Ko T, Nomura S, Wada Y, Komuro I, Nangaku M, Inagi R, Inoue T.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 6 ページ: 666
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05051-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TEAD1 trapping by the Q353R-Lamin A/C causes dilated cardiomyopathy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Ko T, Ito M, Sassa T, Nomura S, Okuma H, Sato M, Imasaki T, Kikkawa S, Zhang B, Yamada T, Seki Y, Fujita K, Katoh M, Kubota M, Hatsuse S, Katagiri M, Hayashi H, Hamano M, Takeda N, Morita H, Takada S, Toyoda M, Uchiyama M, Ikeuchi M, Toyooka K, Umezawa A, Yamanishi Y, Nitta R, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: Sci Adv. 巻: 9 ページ: eade7047
  • DOI: 10.1126/sciadv.ade7047.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel AGL variants in a patient with glycogen storage disease type IIIb and pulmonary hypertension caused by pulmonary veno-occlusive disease: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Shindo A, Ueda K, Minatsuki S, Nakayama Y, Hatsuse S, Fujita K, Nomura S, Hatano M, Takeda N, Akazawa H, Komuro I.
  • 雑誌名: Front Genet. 巻: 14 ページ: 1148067
  • DOI: 10.3389/fgene.2023.1148067.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Precision and genomic medicine for dilated and hypertrophic cardiomyopathy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nomura S, Ono M.
  • 雑誌名: Front Cardiovasc Med. 巻: 10 ページ: 1137498
  • DOI: 10.3389/fcvm.2023.1137498.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LMNA Mutations and Right Heart Failure in Patients With Cardiomyopathy and With Left Ventricular Assist Devices. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Nomura S, Amiya E, Katoh M, Inoue S, Hatsuse S, Fujita K, Ito M, Fujita T, Bujo C, Tsuji M, Ishida J, Ko T, Yamada S, Katagiri M, Sassa T, Kinoshita O, Nawata K, Tobita T, Satoh M, Ishiwata J, Daimon M, Tatsuno K, Fukuda S, Kashimura T, Minamino T, Hatano M, Ono M, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: J Card Fail. 巻: 29 ページ: 855-857
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2023.01.011.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 最新のシングルセル解析による循環器疾患の病態解明研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋症における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングの適用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] Single-cell multi-omics analysis to analyze cardiomyocyte plasticity (2023)
  • 著者名/発表者名: Seitaro Nomura
  • 学会等名: Biophysical Society Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] システム循環器学による心不全病態の理解 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞デジタル社会が織りなす高次生命現象の理解 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Single-cell and spatial analysis to dissect the pathogenesis of cardiovascular diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Seitaro Nomura
  • 学会等名: HCA Asia 2023 Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single-cell spatial analysis revealing the importance of DNA damage in heart disease and leading to precision medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Seitaro Nomura
  • 学会等名: KICK-OFF Meeting UTokyo-KI LINK Link for Innovative Networks and Knowledge
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] システム循環器学による心不全病態の理解 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム・オミックス解析による心不全のprecision medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 国際個別化医療学会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセルゲノミクスによる心不全病態の解明と精密医療への応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 日本心不全学会
  • 招待講演
• [学会発表] オールジャパン拡張型心筋症ゲノムコホート研究 によるゲノム医療の発展 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 日本心不全学会
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全病態のシステム的理解 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 日本心臓病学会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセル解析による循環器疾患の病態解明と精密医療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 日本オミックス医学会
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセル解析による心血管疾患の病態解明と臨床応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 日本医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 基礎研究におけるスキルアップ (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 日本内科学会
  • 招待講演