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自閉症を含む発達障害の患者の多くは社会生活に支障をきたしており、社会的にも大きな問題となっているため、その発症メカニズムの解明と治療法の開発が強く求められている。近年、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な自閉症原因候補遺伝子として同定され、世界中で大きな反響を呼んでいる。一方で、このCHD8の遺伝子座を含む領域の重複が発達障害の患者から相次いで発見されている。本課題では、CHD8遺伝子重複による発達障害のモデルマウスの確立と責任病変の解明を行う。
われわれはまずCHD8遺伝子をノックインしたマウスを作製した。CHD8遺伝子を1アレルから発現させたマウスは少し体が小さいが正常に生まれ、CHD8が正常の1.5倍（重複相当）発現していた。一方でCHD8遺伝子を2アレルから発現させたマウスは出生後に死亡することが判明し、適切な発現量が個体発生に重要であることが分かった。この新規に作製した遺伝子重複マウスを用いて網羅的な行動バッテリーを行ったところ、このマウスはいくつかの行動試験において顕著な行動異常を示すことが明らかになった。さらにこのマウスの胎生期脳を用いて網羅的な遺伝子発現解析を行った。その結果、神経分化の制御に関わる転写因子の発現が変化しており、神経発生遅延が起こることが明らかになった。
本研究によりCHD8遺伝子をノックインしたマウスの作製に成功した。今後はわれわれが作製した遺伝子重複マウスを用いてCHD8の発現量変化が神経発生や神経細胞の機能に与える影響について解析を進めることで、責任病変を明らかにしていく。
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