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本研究課題は、心筋梗塞や脳梗塞、肺高血圧症の原因である脂質代謝物スフィンゴシルホスホリルコリン（SPC）誘発性血管異常収縮の発症機構と予防法を同時に解明することを目的とした。これまでに、桑葉に含まれるフラボノイド類のFisetinがSPC誘発性血管異常収縮の発生を阻害することを突き止めた。R4年度は、これまで未解明であったSPCの初期発症機構を解明するため、細胞膜周辺でのSPCの局在を蛍光イメージングで解析した。その結果、SPCがエンドサイトーシスを介して細胞内に取り込まれることを明らかにした。これはFisetin存在下でも発生したため、Fisetinによる予防機序にSPCの細胞内移行が関与していない可能性が高いと考えられた。またSPCは、平滑筋細胞に曝露した直後は細胞膜上に存在していたが、時間経過と共に細胞内に取り込まれるものと、細胞膜上から消失するものがあることがわかった。このことから血管異常収縮の発生と細胞膜上でのSPCの選別が関連していると考えられた。そこで、これまでSPCの作用点として考えられてきたマイクロドメインの関与をコレステロール除去によるマイクロドメイン破壊細胞を用いて検証したところ、マイクロドメイン破壊細胞でもSPCによる異常収縮が発生したことから、マイクロドメインはSPCの作用点ではない可能性が高いと考えられた。これらの研究成果は、Cellsに掲載された。そこで新たな作用点を探索するため、SPCによる異常収縮を誘発した平滑筋細胞のRNA-seq解析や細胞膜構成脂質解析を実施し、これまでに報告のないシグナル伝達経路の関与を明らかにし、新たな作用点を発見することができた。本研究により、SPCによる異常収縮の初期発症機構を詳細に明らかにすることができたため、将来的に桑葉やFisetinを活用したSPC誘発性血管異常収縮の予防法確立につながることが期待される。
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