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アルツハイマー病では脳内にAβと呼ばれる神経毒性を有する構造が形成されるが、脳内の免疫細胞であるマイクログリアはその周囲に集簇することで、神経保護的に働くことが知られており、TREM2シグナルがこの機能に必須であることがこれまでに明らかになっている。本研究の目的はTREM2活性制御候補因子の同定とマイクログリア機能に与える影響の解析である。
遺伝学的に介入したアルツハイマー病モデルマウスを用いた解析から、これまでにINPP5Dがミクログリアの集簇に関与することは示唆していたが、神経保護機能に関しても寄与する可能性が示唆された。そこで、TREM2機能欠損マウスに対してINPP5Dの欠損を行ったマウスにおいて、近年神経変性の指標として用いられている、脳脊髄液中のNeurofilament-L量の測定を行ったところ、INPP5Dの欠損により減少する傾向が見られた。このことから、INPP5Dがミクログリアの集簇を制御することで、神経保護機能を制御していることが示唆された。
また、これまでにTREM2活性評価系として作出していた、5xNFATレポーターミクログリア細胞株に対して、INPP5DやINPP5Dと関連するタンパク質に関してsiRNAを用いた発現減少を行った後、TREM2機能と関連のあるリガンドであるリポポリサッカライドによる刺激を行い、応答の解析を行ったところ、INPP5Dの発現減少でのみ、応答が増強する様子が確認された。このことから、定常状態でも、INPP5DがTREM2下流で働いている可能性があるということが示唆された。
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