ヒト染色体 3q29 領域の欠失を導入した精神疾患モデルマウスの分子病態研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21J15163
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 馬場 優志 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2021-04-28 – 2023-03-31
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 / 疾患モデルマウス / 神経細胞の発達 / 分子病態

研究実績の概要

3q29領域欠失は、自閉スペクトラム症や統合失調症に対するオッズ比（疾患の罹りやすさ）が非常に高く、疾患との関連性が強く示唆されるが、3q29領域欠失による疾患の発症メカニズムは不明な点が多く残されている。これまでの本研究において、ヒト3q29領域と相同の領域を欠失した疾患モデルマウス（3q29マウス）を用いて、3q29領域欠失により、大脳皮質の抑制性神経の機能が低下することを示唆する結果を得ている。また、本研究では、抑制性神経などの大脳皮質の神経発達過程に着目し、自閉スペクトラム症や統合失調症の発症メカニズムを明らかにすることを目的としており、本年度は以下の研究成果を得た。
3q29マウスの胎児脳の網羅的遺伝子発現解析を実施したところ、モノアミン受容体の発現が増加しており、3q29マウスの胎児脳においてモノアミンのシグナルが過剰になっていることが示唆された。また、モノアミン神経の分化に関与する遺伝子や、モノアミン合成酵素の発現増加が観察された。さらに、HPLCにより、脳内モノアミン含有量を測定したところ、3q29マウスにおいて、モノアミンの組織内含有量が増加していることが明らかになった。
これらの結果は、3q29領域欠失によって、抑制性神経だけでなく、モノアミン神経の発達に異常が生じていることを示唆している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

3q29領域欠失による大脳皮質神経発達の異常の一端を明らかにすることができたため。

今後の研究の推進方策

今後は、抑制性神経の発達異常に関する検討を進めるとともに、モノアミン神経の発達異常に関する検討も継続して行う。抑制性神経の発達に関しては、in utero electroporation法による発達段階の抑制性神経の遺伝子操作を行うことによって、疾患発症につながる3q29領域内責任遺伝子の探索、および分子メカニズムを明らかにする。また、モノアミン系神経の発達異常については、その分子メカニズム、および社会行動に与える影響について解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Autism-associated ANK2 regulates embryonic neurodevelopment (2022)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Kawano, Masayuki Baba, Hotaka Fukushima, Daiki Miura, Hitoshi Hashimoto, Takanobu Nakazawa
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 605 ページ: 45-50
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.058.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxytocin ameliorates impaired social behavior in a mouse model of 3q29 deletion syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Takemoto, Masayuki Baba, Kazumasa Yokoyama, Kohei Kitagawa, Kazuki Nagayasu, Yukio Ago, Kaoru Seiriki, Atsuko Hayata-Takano, Atsushi Kasai, Daisuke Mori, Norio Ozaki, Kazuhiro Takuma, Ryota Hashimoto, Hitoshi Hashimoto, Takanobu Nakazawa
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 26 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00915-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kana Yamamoto, Toshihiko Kuriu, Kensuke Matsumura, Kazuki Nagayasu, Yoshinori Tsurusaki, Noriko Miyake, Hidenaga Yamamori, Yuka Yasuda, Michiko Fujimoto, Mikiya Fujiwara, Masayuki Baba, （13名省略）, Hitoshi Hashimoto & Takanobu Nakazawa
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 548 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01676-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 胎生期の脳発達における自閉スペクトラム症関連遺伝子産物ANK2の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河野 翔太郎, 馬場 優志, 福島 穂高, 三浦 大樹, 橋本 均, 中澤 敬信
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] Perry症候群原因遺伝子変異の生理的意義の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福井 悠斗、馬場 優志、永安 一樹、笠井 淳司、白川 久志、中澤 敬信、橋本 均、金子 周司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2021
• [学会発表] 7q36.3領域微小重複を有する精神疾患患者のiPS細胞由来分化神経幹細胞を用いた分子病態解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北川 航平，馬場 優志，竹本 智哉，永安 一樹，笠井 淳司，橋本 亮太，橋本 均，吾郷 由希夫，中澤 敬信
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2021
• [学会発表] ミトコンドリア局在性タンパク質p13欠損マウスの生後早期の致死性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松尾 若奈、植野 寛貴、原 さとみ、馬場 優志、岩田 圭子、松崎 秀夫, 橋本 均、新谷 紀人
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会
• [学会発表] ヒト染色体3q29領域欠失を導入した自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動異常はオキシトシンの投与により回復する (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹本 智哉, 馬場 優志, 北川 航平, 永安 一樹, 勢力 薫, 早田 敦子, 笠井 淳司, 吾郷由希夫, 田熊 ⼀敞, 橋本 均, 中澤 敬信
  • 学会等名: 第140回 日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 自閉スペクトラム症関連遺伝子産物ANK2の脳発達における機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河野 翔太郎, 馬場 優志, 橋本 均, 中澤 敬信
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会