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自己炎症性疾患は主に自然免疫系の異常な活性化により生じる遺伝性疾患群である。近年、細胞内タンパク輸送に関与する輸送小胞COP Iの構成サブユニットであるCOPAタンパクの遺伝子変異によって、間質性肺炎や関節炎などを呈する自己炎症性疾患、COPA症候群が報告された。COPA症候群の患者では、I型インターフェロン（IFN）によって誘導される遺伝子群、ISGsの発現が亢進していることも知られている。本研究では、同疾患の遺伝子変異を導入したモデルマウスをCRISPR/Cas9により作成し、その解析を行うことで、新しい観点から同疾患の病態解析および新規治療法の開発にアプローチすることを目的とする。
これまでの研究で、COPA変異マウスでは、COPA症候群の患者と類似した間質性肺炎が発症すると共に、脾細胞では核酸センサーcGAS-STING系を介したISGsの発現レベルの亢進が認められること、脾臓T細胞では活性化メモリーT細胞が増加し、IFN-γの産生が増強していることを明らかにした。続いて、マウスの間質性肺炎に着目し、肺におけるISGsの発現を解析したところ、野生型マウスに比べてCOPA変異マウスでは肺のISGsの発現が高い傾向にあることが明らかになった。更に、肺のT細胞におけるサイトカイン産生を解析し、COPA変異マウスの肺由来CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞からのIFN-γの産生が亢進していることを明らかにした。
以上の結果から、COPA変異マウスでは、脾臓だけでなく肺でも、I型インターフェロンシグナルの活性化とＴ細胞の活性化を来すことが明らかになり、間質性肺炎の発症にそれらの分子、細胞の異常が関与している可能性が示唆された。今後このマウスの更なる解析により、COPA症候群の病態解明およびSTINGやCOPAを標的とした新しい間質性肺炎の制御薬の開発が進むことが期待される。
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