PPI阻害による抗嫌気性菌抗生物質中分子ジチロマイシンの合成と創薬リードの創製

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K05059
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授、所長 (30226592)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 中分子天然物 / 大環状デプシペプチド / 抗生物質 / PPI阻害剤 / 全合成 / In situ Click Chemistry / ビアリールエーテル

研究実績の概要

新規中分子医薬品の創製を目的として、当研究所にて単離された2環性大環状デプシペプチド Dityromycin (1)の全合成を基盤とした創薬研究を展開する。1977年の単離より未だ合成の報告のない1の全合成経路を設計するにあたり、ファーマコフォアを抽出した最適化を可能とする経路を立案した。当経路は1をNorthern part 2とSouthern part 3に分割しそれぞれの合成経路を確立後、収束的に全合成を目指す。本報告ではNorthern part 2の構築法を確立したため、その詳細な検討について報告する。合成標的であるNorthern part 2は、高度に官能基化されたトリペプチドがビアリールエーテルを介し、環化した構造を特徴とする。一般に、このように官能基群が密集したトリペプチドは、置換基それぞれの立体反発を避けた鎖状構造が熱力学的に安定であり、閉環反応が低収率に留まることが知られている。そこで私は、官能基選択性が高いことで知られるEvans-Chan-Lam カップリングによるビアリールエーテル構造の構築に伴う閉環を鍵とする合成戦略を立案した。すなわち別途合成したトリペプチド15に対してEvans-Chan-Lamカップリングの起点とすべく、脱シリル化によってフェノール16を合成し、続くピナコールボランの加水分解によって定量的に鎖状トリペプチド4を得た。そして鍵反応であるEvans-Chan-Lamカップリングによる閉環反応を試みたところ32%と低収率ではあるものの環状トリペプチド 18を取得することができた。そして、メチルエステルの加水分解とE1cb脱離に伴うエナミドの形成を一挙に行うことでNorthern part2の合成を達成した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初目標のビアリールエーテルを有する環状ペプチドの合成を達成することができたので。

今後の研究の推進方策

現在は、1の全合成経路の確立に向けて、Northern part 2の合成経路の最適化とSouthern part 3の合成を検討している。

次年度使用額が生じた理由

試薬購入に際、1円余ってしまったので、来年度使用したい。

研究成果

• [雑誌論文] Unified enantioselective total synthesis of 3,6-dioxygenated diketopiperadine natural products, diatretol and lepistamides A, B and C (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Takahashi, A. Kimishima, T. Hirose, T. Yamada, A. Sugawara, T. Shirahata, Y. Noguchi, M. Iwatsuki, R. Hokari, A. Ishiyama, Y. Kobayashi, T. Sunazuka
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett., 巻: 67 ページ: 152895-152898
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.152895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toward the total synthesis of aurodox: preparation of the key hemiacetal-lactone. (2021)
  • 著者名/発表者名: M. Ohara, A. Ikeda, A. Nakajima, T. Ono, Y. Noguchi, A. Watanabe, T. Hirose, T. Sunazuka
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett., 巻: 66 ページ: 152799-152802
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.152799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure, solubility, and permeability relationship in a diverse middle molecule library. (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Miyachi, K. Kanamitsu, M. Isii, E. Watanabe, A. Katsuyama, S. Otsuguro, F. Yakushiji, M. Watanabe, K. Matsui, Y. Sato, S. Shuto, T. Tadokoro, S. Kita, T. Matsumaru, A. Masuda, T. Hirose, M. Iwatsuki, Y. Shigeta, T. Nagano, H. Kojima, S. Ichikawa, T. Sunazuka, K. Maenaka T. Sunazuka.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett., 巻: 37 ページ: 127847-127855
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.127847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pd-catalyzed regio- and stereoselective hydrostannylation of an alkyl ethynyl ether/one-pot stille coupling enables the synthesis of 14-membered macrolactone of luminamicin. (2021)
  • 著者名/発表者名: A. Sugawara, H. Takada, T. Hirose, A. Kimishima, T. Yamada, M. Toda, T. Kojima, T. Matsumaru, T. Sunazuka
  • 雑誌名: Org. Lett., 巻: 23 ページ: 1758-1763
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discoveries and syntheses of highly potent antimalarial troponoids. (2021)
  • 著者名/発表者名: R. Saito, G. Sennari, A. Nakajima, A. Kimishima, M. Iwatsuki, A. Ishiyama, R. Hokari, T. Hirose, T. Sunazuka.
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull., 巻: 69 ページ: 564-572
  • DOI: 10.1248/cpb.c21-00132
  • 査読あり
• [学会発表] 創薬を志向した大村天然物の合成と新手法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
  • 招待講演
• [学会発表] In situ click chemistryを用いた新規メタロ-β-ラクタマーゼ阻害剤の探索研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中里 貴々、池田 朱里、冨山 昴大、池谷 佳紀、本庄 雅子、浅見 行弘、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] コンビナトリアルライブラリー構築を指向したエバーメクチン類の全合成研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 亮、千成 恒、佐藤 翔悟、小川 昌也、君嶋 葵、増井 悠、高橋 孝志、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 新規PPI阻害剤創製を指向した中分子天然物ジチロマイシンの全合成研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井田 將裕、野口 吉彦、堤 隼馬、稲橋 佑起、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] チオエーテル疎水性アンカー分子を用いた抗マラリア活性リポペプチドKozupeptin Aの環化誘導体合成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上田 あかり、廣瀬 友靖、林 裕美、穗苅 玲、石山 亜紀、岩月 正人、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 抗トリパノソーマ活性を有するActinoallolide Aの全合成研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大野 孝典、野口 吉彦、渡邊 彰人、岩月 正人、稲橋 佑起、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 夢のある大村天然物創薬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 砂塚 敏明
  • 学会等名: 第36回創薬セミナー
  • 招待講演
• [備考] 北里大学北里生命科学研究所・大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp