PPI阻害による抗嫌気性菌抗生物質中分子ジチロマイシンの合成と創薬リードの創製

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21K05059
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分33020:有機合成化学関連
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 抗生物質 / 嫌気性菌 / 大腸炎治療薬 / PPI阻害剤 / 全合成 / 絶対立体化学構造 / 微生物培養

研究成果の概要

ジチロマイシンを環状イソジチロシン骨格をNorthern partとデヒドロイソロイシン含有ペプチドをSouthern part、残りのトリペプチドをEastern part として分割し、各フラグメントを縮合することにより収束的に天然物へと導くこととした。まずすでに確立された経路を基に最適化を行い各フラグメントに関してグラムスケールでの調製を達成した。次に、各種フラグメントカップリングを行うことで全炭素骨格を有するデカペプチドをグラムスケールにて調製した。続いて脱保護し、過剰量のEDCIを用いる条件によって環化体を効率よく取得した後、シリル基を除去することで大環状デプシペプチドを取得した。

自由記述の分野

天然物化学、有機合成化学

研究成果の学術的意義や社会的意義

世界で多くの問題となっている耐性菌に対してこれまでと違うメカニズムで抗菌活性を示す新規抗生物質であるDityromycinに関して、まず絶対構造を明らかにし、そしてさらに簡便な合成ルートを確立することにより、様々な類縁体を作ることによりこれまでにない新規薬剤開発に繋がる。そしてこのDityromycinは、タンパクとタンパクとの結合を特異的に阻害する薬剤であるので、クライオ電子顕微鏡でどのように結合するかを明らかにすることにより特異的な薬剤開発に繋がり、将来の耐性菌問題に利用されることが多いに期待される。