| 研究課題/領域番号 |
21K05078
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
高取 和彦 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (30231393)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | Michael-Michaelアルキル化反応 / Diels-Alder反応 / アンセリジオーゲンAn / ブリアラン / ジテルペン |
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| 研究実績の概要 |
本年度は次の2点について重点的に検討した。
1) 一電子還元を起点とする連続環化反応とラジカル環開裂反応を駆使したアンセリジオーゲンAnの合成研究：アンセリジオーゲンAnのCD環に相当するトリシクロ環の合成は、従来、2-オキソシクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸メチルを塩基でエノール化させ、2-ブロモアクリル酸エステルへMichael-Michaelアルキル化反応させることで合成していたが、再現性がよくなかった。今回、1-ブロモ-2-オキソシクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸メチルと2-ブロモアクリル酸の光学活性オキサゾリジノンアミドによる還元的Michael-Michaelアルキル化反応を開発することができた。これによりジアステレオ選択的にトリシクロ環を合成することに成功し、反応の再現性も改善できた。オキサゾリジノンアミドからチオエステルに変換することで、トリシクロ環の有する3つのカルボニル基の反応性に差をつけつつ、光学活性な合成中間体を得た。本結果は、Michael-Michaelアルキル化反応を用いて光学活性トリシクロ環を合成した初めての例である。
2) 一電子還元を起点とする5員環形成と環開裂反応を駆使したブリアラン類の合成研究：これまで、ジエノフィル部に14位酸素官能基に変換可能な置換基を導入した環化前駆体の遠隔不斉制御分子内Diels-Alder反応は、いずれも立体選択性面、収率面ともに満足の行く結果が得られていなかったが、今回、遷移状態構造を計算化学的に考察し、E配置にホルミル基を導入した基質を合成した。そのマイクロ波加熱による分子内Diels-Alder反応は円滑にかつ立体選択的に進行し、ブリアラン14位酸素官能基へ変換可能な置換基が導入された6-10員環部を合成することに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1) 一電子還元を起点とする環拡大1,2-転位反応、酸的アリル転位反応の繰返しによる5員環伸長戦略を用いた抗菌活性化合物ヒプノフィリン合成法の開発：11位に相当する炭素原子にジメチル基を導入したエノンへのアレンの光環化付加は十分な立体選択性が発現しなかったため、ジキナンの合成はビスα,β―不飽和エステルの還元的環化―Dieckmann縮合で合成した。3環目の構築はジメチル基がない基質で検討し、すでに環拡大1,2-転位反応により形成できることを確認している。
2) 一電子還元を起点とする環拡大1,2-転位と連続環化反応を駆使したカウラン類の合成研究：15-オキサゾアパトリンの全合成を達成した。
3) 一電子還元を起点とする連続環化反応とラジカル環開裂反応を駆使したアンセリジオーゲンAnの合成研究：Michael-Michaelアルキル化反応の不斉化に成功し、光学活性な合成中間体を得ることに成功した。
4) 一電子還元を起点とする5員環形成と環開裂反応を駆使したブリアラン類の合成研究：遠隔不斉制御分子内Diels-Alder反応による合成ルートでは、14位酸素官能基へ変換可能な置換基が導入された6-10員環部を合成することに成功した。14位酸素官能基は全てのブリアラン類が有するため、14位酸素官能基へ変換可能な置換基を導入できたことは、ブリアラン合成において大きな前進である。
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| 今後の研究の推進方策 |
1) 一電子還元を起点とする環拡大1,2-転位反応、酸的アリル転位反応の繰返しによる5員環伸長戦略を用いた抗菌活性化合物ヒプノフィリン合成法の開発：ビスα,β―不飽和エステルの還元的環化―Dieckmann縮合で得たジキナンは現在、β―ケトエステルの状態なので、これの活性メチン部位にメチル基を導入後、脱炭酸を経てα,β―不飽和アルデヒドへ導き、アレンの光環化付加、環拡大1,2-転位反応でヒプノフィリンの全合成を目指す。
2) 一電子還元を起点とする連続環化反応とラジカル環開裂反応を駆使したアンセリジオーゲンAnの合成研究：光学活性なトリシクロ環合成中間体を得ることができたので、3つのカルボニル基の反応性の差を利用して、下部側鎖、および上部側鎖の順次導入、トリシクロ環の還元的環開裂と1電子還元連続環化反応による骨格形成の後、官能基を整えて光学活性アンセリジオーゲンAnの全合成を目指す。
3) 一電子還元を起点とする5員環形成と環開裂反応を駆使したブリアラン類の合成研究：遠隔不斉制御分子内Diels-Alder反応による合成ルートでは、14位酸素官能基へ変換可能な置換基として導入したホルミル基に1炭素加えて酸化転位させ、ブリアランが有するアセトキシ基へ変換する。10員環部のアセトニドからラクトンへの変換を行い、抗腫瘍性ブリアラン類であるブリアンテインWの全合成を目指す。二度のDiels-Alder反応による三環性中間体の合成とその環開裂―ラクトン形成による合成では、レトロアルドール反応による環開裂―ラクトン形成が困難であったので、ラクトン部に相当する炭素原子１つを導入した形で三環性中間体を合成し、ラジカル環開裂とラクトン形成でブリアラン類の合成を目指す。
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