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グアニン四重鎖は、グアニン豊富な核酸上で形成される特殊な高次構造である。グアニン四重鎖はDNAやRNA上の至る所で形成され、ある種のタンパクと結合しながら多様な機能を担うだけでなく、いくつかの疾患にも密接に関連していることが報告されてきた。しかしながらエピゲノムや、細胞内顆粒形成との関連など、未だ未解明な機構も残されておりグアニン四重鎖は現在でも重要な研究課題となっている。そこで本研究では特にグアニン四重鎖と結合するG4リガンドを合成し化学ツールとして応用していくことを目的とする。
我々は細胞内のグアニン四重鎖を検出し、機能調査を行うためにG4リガンドを開発してきたが、本年度では、細胞膜透過性の問題から生細胞への化合物の取り込みが困難であったことから、新たなサブタイプのG4リガンドとして白金サルフェン錯体やピリドンペンタマーを検討した。ピリドンペンタマーについては既知の方法に従って合成を達成し、誘導体の一つに弱いながらもG4安定化能を見出している。白金サルフェン錯体については、アミン側鎖のアルキル基の検討、サルフェン錯体本体へのハロゲン導入を通じて構造活性相関を行った。その結果、よりG4安定化能や細胞毒性を向上させることができた。そこでさらなる機能化を検討したがやはり誘導体の溶解性の低さや細胞透過性が問題となった。今後は溶解性向上のためのリンカーの導入や、in situ click chemistryの活用によって細胞内調査が可能なG4リガンドの開発を目指していく。
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