| 研究課題/領域番号 |
21K05292
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
吉村 文彦 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (70374189)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 四級不斉炭素 / アンドラスチン / ハリコニン / 全合成 / ニトリル / シアノ基 / 共役付加 |
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| 研究実績の概要 |
天然物に代表される薬物候補化合物に四級不斉炭素を付加すると、配座規制により好ましい生物学的影響が見られることが多いため、四級不斉炭素含有化合物が注目を集めている。本研究は、シアノ基の特性を活用した反応開発を行い、四級不斉炭素が密集した天然物の化学合成を革新する方法論の開発を目的とする。合成標的として抗がん剤のリード化合物として期待されるアンドラスチン類とハリコニン類を設定し、環を形成しつつ四級不斉炭素を含む連続不斉炭素を一度に構築可能な反応を開発して、これら天然物の全合成をめざす。本年度得られた研究成果の概要を以下に示す。
1)アンドラスチン類の全合成研究：先に開発した分子内シアノエン反応の基質適用範囲を精査した。5および6員環の構築に本手法が有用であることが明らかになった。特に、アンドラスチン型のトランス縮環化合物の方が対応するシス縮環化合物よりも収率よく得られることがわかった。
2) ハリコニン類の全合成研究:テルペン-ポリアミンハイブリッド型天然物ハリコニンBの全合成に成功した。求核部位としてニトリル側鎖を有する不飽和ワインレブアミドの分子内共役付加反応を用いて6員環を形成しつつ四級不斉炭素の構築を同時に行った。次に、Z 体ビニル銅の分子内共役付加反応を行い、三連続不斉炭素を含むデカリン様コア骨格を構築した。最後に当研究室独自のニトロベンゼンスルホンアミドを用いる２級アミン合成法 (Ns-strategy)を用いて分岐型ジアミン部位を構築し、ハリコニンBのラセミ体の合成を達成した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
標的化合物の全合成に関しては、概ね順調に進行している。
1)アンドラスチン類の全合成研究：分子内シアノエン反応の基質適用範囲を精査し、全合成を実現する上での多くの知見を得ることができた。この分子内シアノエン反応は、テルペノイドの四級不斉炭素を含む部分構造の構築に有用であり、天然物合成を含む有機合成に有用な合成手段を提供するものと期待される。
2)ハリコニン類の全合成研究:ハリコニン類はA環上の酸化度の違いにより３種類の類縁体が存在する。今回A環上に酸素官能基をもたないハリコニンBの合成に成功した。この全合成により、ハリコニン類の基本的合成戦略が確立された。従来のハリコニン類の合成は、２環式天然物の官能基変換で達成されている。本合成法はこれらとは全く異なり、環を順に構築する手法であり、効率性と選択性が高い合成法が確立できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
まず、アンドラスチンCのAB環部構築法の開発を行う。分子内共役付加を経由する合成ルートとポリエン環化を経由する成ルートの２つを検討し、立体選択性の高い合成法を確立したい。次に、先のモデル合成の知見を活用し、AB環化合物に対して分子内アルドール反応と分子内シアノエン反応を組み合わせた手法でCD環を順に構築し、アンドラスチン類の全合成をめざす。
ハリコニン類の合成研究では、ハリコニンBの不斉全合成に取り組む。ラセミ体の合成経路を基盤として、光学活性基質を用いて環形成を行う計画である。また、酸化度の高い類縁体ハリコニンAとCの全合成も並行して行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
理由：新型コロナウイルス感染症への対応に伴い、参加予定の学会がオンライン開催になったため、旅費が大幅に節約できた。また、試薬と溶媒の一括購入を行い、経費が削減できた。これらにより次年度使用額が生じた。
使用計画：生じた残額については、次年度の試薬と溶媒の購入に充当する。また、次年度予定している本研究成果の学会発表に関わる旅費にも使用する。
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