マイトファジーの誘導から分解に至る一連の分子機構と生理的意義の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K05500
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 古川 健太郎 新潟大学, 医学部, 医学部准教授 (20754493)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / ミトコンドリア分裂 / マイトファジー / 酵母 / Atg44 / Dnm1

研究実績の概要

ミトコンドリアを選択的に分解するマイトファジーは、酵母からヒトまで広く保存されたミトコンドリアの品質管理機構である。酵母において、カゼインキナーゼ2によるミトコンドリア外膜タンパク質Atg32のリン酸化はマイトファジーの進行に必須であり、このリン酸化はPpg1-Farホスファターゼ複合体によって拮抗的に阻害される。また、リン酸化Atg32が集積する部位がミトコンドリア分裂因子X依存的に局所的に分裂し、最終的に液胞内で分解される。本研究では、①Atg32のリン酸化制御機構、②ミトコンドリア分裂機構、③分解標的となるミトコンドリアに含まれる因子を解明することを目的としている。

2021年度は、Atg32のリン酸化制御において重要な役割を果たすFar複合体(Far3-Far7-Far8-Far9-Far10-Far11)のコアタンパク質であるFar8に着目した解析を進め、精製タンパク質を用いたプルダウンアッセイによって、Far8のC末領域のWD40リピートドメインがAtg32と直接結合することを明らかにした。
2022年度は、分裂因子Xの論文のリバイスとして、分裂因子X欠損株のマイトファジー非誘導時・誘導時における電子顕微鏡解析および超解像顕微鏡解析を行い、ミトコンドリア形態の詳細な画像を取得した。また、マイトファジー誘導時における分解されるタンパク質には偏りがあることを見出した。
2023年度は、分裂因子Xの論文がMolecular Cell誌にアクセプトされ、Atg44/mitofissinとして発表することができた。さらなるAtg44の解析を進め、通常のミトコンドリア分裂の際には、Atg44は既知の分裂因子であるダイナミン様タンパク質Dnm1と協調して機能することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Mitophagy mediated by BNIP3 and NIX protects against ferroptosis by downregulating mitochondrial reactive oxygen species. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamashita SI, Sugiura Y, Matsuoka Y, Maeda R, Inoue K, Furukawa K, Fukuda T, Chan DC, Kanki T.
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41418-024-01280-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hva22, a REEP family protein in fission yeast, promotes reticulophagy in collaboration with a receptor protein. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Saigusa T, Furukawa K, Inoue K, Yamashita SI, Kanki T.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 19 ページ: 2657～2667
  • DOI: 10.1080/15548627.2023.2214029
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mitochondrial intermembrane space protein mitofissin drives mitochondrial fission required for mitophagy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Furukawa K, Maruyama T, Yamashita SI, Noshiro D, Song C, Ogasawara Y, Okuyama K, Alam JM, Hayatsu M, Saigusa T, Inoue K, Ikeda K, Takai A, Chen L, Lahiri V, Okada Y, Shibata S, Murata K, Klionsky DJ, Noda NN, Kanki T.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83 ページ: 2045～2058.e9
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.04.022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Meet the authors: Tomoyuki Fukuda, Kentaro Furukawa, and Tomotake Kanki. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Furukawa K, Kanki T.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83 ページ: 1953～1955
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.05.016
• [雑誌論文] Mitofissin: a novel mitochondrial fission protein that facilitates mitophagy (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Furukawa K, Maruyama T, Noda NN, Kanki T.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 19 ページ: 3019～3021
  • DOI: 10.1080/15548627.2023.2237343
  • 査読あり
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科・機能制御学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/mit/