| 研究課題/領域番号 |
21K05919
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
佐藤 晃一 山口大学, 共同獣医学部, 教授 (90205914)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | がん / SET / 筋線維芽細胞 / CAFs / がんニッチ / 微小環境 |
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| 研究実績の概要 |
筋線維芽細胞はがん細胞により教育され，がんニッチにおいて重要な役割を果たすことから創薬標的として注目されている。そのため，正常組織の筋線維芽細胞とがん組織の筋線維芽細胞（CAF）の違いを明らかにすることが，新規抗がん戦略の創出に不可欠である。本研究は，筋線維芽細胞のSET発現上昇が癌ニッチに果たす役割を解明することで，筋線維芽細胞を標的とした抗がん戦略への基盤となることを目的として実施した。
本研究では、CAFs様筋線維芽細胞株であるLmcMFを用い，SETが筋線維芽細胞の表現型やがん組織の成長に与える影響を解明するため，以下の事項について検討した。2021年度は，これまでの成果を進展させ、論文投稿することを目指して研究を行った。昨年度までの結果より，SET発現を抑制することでTGF-β刺激によるOPG産生が抑制されたことから，SETの発現はTGF-βを介する情報伝達系に作用する可能性が示唆された。そこで，TGF-β刺激による情報伝達系を明らかにするため，SET発現がどのようなシグナル伝達に影響を与えることでその変化がもたらされるかを明らかにすることを目的に研究を行った。
各種実験の結果、CAFs においてSETはTGF-β刺激によるOPG の転写を促進する働きがあり、その機構にはSETのPP2A 阻害タンパク質としての機能ではなく、ヒストンシャペロンとしての機能が関与する可能性を示した。
本研究成果はCAFs におけるSETの機能の一端を解明するものであり、CAFsを標的とした新たな抗がん戦略創出の一助となる成果であると考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
がん組織は、がん細胞だけで形成されるのではなく、がん関連線維芽細胞（CAFs）をはじめとした様々な細胞が混在し、がん微小環境を構成している。近年、がん細胞とがん微小環境の相互作用は、がんの病態を理解する上で重要な現象として注目を集めている。SETは、多くのがん細胞において発現の上昇が確認されているがん促進因子である。我々は以前、大腸がんおよび胃がんの組織において、SET ががん細胞だけでなく一部のCAFs にも発現していることを見出した。SET がCAFs のサイトカイン分泌に与える影響を網羅的に解析したところ、SET発現抑制により、大腸がんや胃がんの予後不良マーカーであるosteoprotegerin（OPG）の分泌が低下する可能性が示された。しかし、SETがOPG分泌を制御する分子機構は明らかにできておらず、本研究ではこの点を解明することを目的とした。
CAFs 様細胞株LmcMF のSET発現を抑制したところ、TGF-β刺激によるOPG の分泌および転写が抑制された。薬理学的解析から、TGF-βの下流の転写因子Smad3 がOPG の転写を促進することが認められたが、SET発現抑制はむしろSmad3 の転写活性を上昇させた。SET はヒストンシャペロンとしての機能ももつことから、エピジェネティックな変化によって転写が阻害されている可能性が考えられた。そこで、SET発現抑制がヒストン修飾に与える影響を解析したところ、ヒストンH3のアセチル化レベルの低下が認められた。さらに、ヒストンアセチル化レベルの上昇によりOPGの転写が促進されることが明らかになった。これらの結果から、SETのヒストンシャペロンとしての機能がヒストンアセチル化を促進することでOPG 発現を上昇させることが示唆された。
本年度は上記研究成果をまとめて、Cancer Scienceへ投稿した。
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| 今後の研究の推進方策 |
前項（現在までの進捗状況）に記載のとおり、現在、本論文は投稿中である。今後、レフリーからコメントなどが返ってくることから、本年度はそのコメントへの対応が必要になる。また、Rejectとなった場合には、レフリーの指摘を考慮しながら、他のジャーナルへの投稿を検討する。
一方、研究全体としては、現時点で未解明の点を引き続き検討する。具体的には、がん細胞による筋線維芽細胞の教育が，筋線維芽細胞のSET 発現を上昇させるが，SET 発現上昇が自身の表現型をどのように変化させるか、全体像は明らかにできていない。そこで，レンチウイルスベクターを用いてLmcMF のSET 発現を増加・減少させ，細胞増殖能，遊走能，サイトカイン発現に与える影響をさらに詳細に解析する。また、変化が認められた表現型について，SET 発現がどのようなシグナル伝達に影響を与えることでその変化がもたらさせるかを明らかにする。SET はタンパク質脱リン酸化酵素PP2A の阻害タンパク質であることから，特にPP2A の基質となる因子に着目して解析する。
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