| 研究課題/領域番号 |
21K06044
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43020:構造生物化学関連
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| 研究機関 | 静岡県立大学 (2023)
順天堂大学 (2021-2022) |
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研究代表者 |
児玉 昌美 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30512248)
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| 研究分担者 |
小川 治夫 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (40292726)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | GC受容体 / ナトリウム利尿ペプチド |
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| 研究成果の概要 |
グアニル酸シクラーゼ（GCase）受容体のリガンド結合（LB）ドメインと心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）あるいはDNP（ヘビ毒由来のNP様ペプチド）との複合体のX線結晶解析を行い、アミノ酸配列の上では規則性が見当たらない1分子のANPが、「点対称」に向き合った2分子のGC-A受容体に結合する際、「擬似的に点対称」の形をとることを明らかにした。またDNPがANPより強固に結合する構造学的基盤を明らかにした。糖鎖修飾のため結晶の作成が困難なGC-BのLBドメインとCNPの複合体についても、Cryo-EM単粒子解析によって立体構造の決定に成功し、現在モデリングと構造精密化を行っている。
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| 自由記述の分野 |
細胞分子生物学、生化学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
GCase・ANP系は血圧・体液バランスの維持に不可欠で、急性心不全治療薬として広く臨床で利用されているにも関わらず、構造学的基盤の解析が遅れてきた。これは点対称の二量体GCaseの中心にANPが疑似対称性を獲得して結合するという構造が、構造決定を阻んできたためだが、この難問を我々は独自の技術を用いて克服した。GCase受容体の活性化はLBドメインの旋回に因るが、このような様式で活性化する受容体は他に報告例がなく、学術的に意義深い。ANPには血中半減期が短いという致命的な問題があり、DNPをはじめ、これに代わる医薬品の開発は急務である。本研究で得た知見は、医学的重要性も極めて高い。
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