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2023 年度 実施状況報告書

Rubiconを介したオートファジー制御機構と神経発達における役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K06169
研究機関順天堂大学

研究代表者

田端 桂介  順天堂大学, 医学部, 准教授 (40569018)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
キーワードRubicon / 結合タンパク質 / siRNAスクリーニング / Myoferlin / 神経発達障害 / Rubicon変異体 / オートファジー
研究実績の概要

細胞内分解機構であるオートファジーは、癌、生活習慣病、老化など様々な疾患や現象に関わることが知られている。そのオートファジーを制御する因子として、我々は2009年にRubiconを発見し、細胞内の機能解析およびRubiconの生理的役割を明らかにしてきたが、肝心な問いであるRubiconがどのようにオートファジーを制御しているかは未だよくわかっていない。既知の酵素活性を持たないRubiconの機能を解明するには、Rubiconが協調してはたらく因子の同定が必須であると考え、結合タンパク質の解析を進めている。2021年度には、質量分析により同定したRubicon結合タンパク質からオートファジーに関連する因子を選別し、2022年度に、それらの候補からRubicon結合タンパク質として、1回膜貫通領域を有するMyoferlinを同定した。Myoferlinは、カルシウム・リン脂質結合能があり、膜修復や細胞内膜輸送に関わることが知られているが、オートファジーへの関与は依然不明である。我々は、RubiconはC末端領域にてMyoferlinと結合し、その結合を介してオートファジーを制御していることを見出した。現在さらに機能解析中である。また、2023年度には、神経疾患・神経発達におけるRubiconの役割の解明を目指して、神経発達障害患者の遺伝子解析からRubicon変異として新たに次の4つを見つけた [P3L, R456W: heterozygous]、[S609P: homozygous]、[H133Y, D488E: heterozygous]、[E519RfsX11]。現在これらの変異によるオートファジーへの影響、RubiconのRab7との結合能への影響、RubiconのBeclin1-PI3K複合体との結合能への影響を調べている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2023年度は、プロテオームとその後のsiRNAスクリーニングによって同定、選抜したMyoferlinの機能解析を進め、オートファジーにおける役割を調べた。Myoferlin-Rubiconによるオートファジー制御の分子機構をさらに明らかにするため、機能解析を現在進めている。さらに2023年度は、神経発達障害小児患者サンプルのゲノム解析の結果、Rubicon遺伝中の変異を新たに発見した。現在、Rubicon機能にどう影響するかを解析中である。

今後の研究の推進方策

Myoferlinのオートファジーにおける制御分子機構を明らかにするため、現在リソソームからのCa2+放出によるMyoferlin機能制御の可能性を検討している。Ca2+関連阻害剤処理やリソソームにおけるCa2+チャネルタンパク質であるTRPML1との関係を検討する。
Rubiconの翻訳後修飾の重要性、および神経発達障害小児患者サンプルのゲノム解析の結果同定したRubicon変異体については、作成した変異体を作成し、野生型と比べてオートファジーやその他の細胞内経路への影響を検討する。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件)

  • [国際共同研究] Queen Square Institute of Neurology/Department of Neuromuscular Disorders/University College London(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      Queen Square Institute of Neurology/Department of Neuromuscular Disorders/University College London
  • [雑誌論文] Purification of hepatitis C virus core protein in non-denaturing condition2024

    • 著者名/発表者名
      Izumida Kyo、Hara Yumiko、Furukawa Yukio、Ishida Kotaro、Tabata Keisuke、Morita Eiji
    • 雑誌名

      Journal of Virological Methods

      巻: 323 ページ: 114852~114852

    • DOI

      10.1016/j.jviromet.2023.114852

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Microautophagy regulated by STK38 and GABARAPs is essential to repair lysosomes and prevent aging2023

    • 著者名/発表者名
      Ogura Monami、Kaminishi Tatsuya、Shima Takayuki、Torigata Miku、Bekku Nao、Tabata Keisuke、Minami Satoshi、Nishino Kohei、Nezu Akiko、Hamasaki Maho、Kosako Hidetaka、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
    • 雑誌名

      EMBO reports

      巻: 24 ページ: e57300

    • DOI

      10.15252/embr.202357300

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Opposing roles of RUBCN isoforms in autophagy and memory B cell generation2023

    • 著者名/発表者名
      Tsai Chao-Yuan、Sakakibara Shuhei、Kuan Yu-Diao、Omori Hiroko、El Hussien Maruwa Ali、Okuzaki Daisuke、Lu Shiou-Ling、Noda Takeshi、Tabata Keisuke、Nakamura Shuhei、Yoshimori Tamotsu、Kikutani Hitoshi
    • 雑誌名

      Science Signaling

      巻: 16 ページ: eade3599

    • DOI

      10.1126/scisignal.ade3599

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2024-12-25  

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