2023 年度研究成果報告書

小胞体ストレスにおける予防的品質管理の分子機構の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	21K06175
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分44010:細胞生物学関連
研究機関	宮崎大学
研究代表者	門脇寿枝宮崎大学, 医学部, 助教 (40568200)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード	小胞体ストレス / タンパク質分解 / 新規合成タンパク質
研究成果の概要	小胞体ストレスに晒された細胞は、主に2つの戦略により恒常性を回復する。ひとつは、小胞体内の不良タンパク質の軽減のため、リフォールディングと小胞体関連分解（ERAD）が活性化される。他方は、翻訳抑制とmRNA分解である。しかし、これらは完全でなく、逃れて合成されたタンパク質の小胞体への移行は、更なる負荷となる。これを軽減する機構として、予防的品質管理（ERpQC）が働く。 ERpQCは、小胞体タンパク質を細胞質で翻訳し、即座に分解する機構であり、本研究より、ERpQCの異常は小胞体に限らず、細胞質のタンパク質品質管理をも破綻させ、凝集タンパク質による様々な病態に関与する可能性が明らかとなった。
自由記述の分野	細胞生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	申請者は、小胞体ストレス時の翻訳では、シグナル配列を認識するSRPがトランスロコンと結合したDerlinにリクルートされることで、小胞体タンパク質の運命を小胞体内への輸送から細胞質での分解へと変えることを明らかとした。この運命決定機構の解明は、既知の小胞体への共翻訳輸送に加え、新たな生物学的事象の発見に繋がると期待される。 ERpQCは新規合成の小胞体タンパク質の分解により、小胞体へのタンパク質輸送を制限し、ストレスから回復するシステムである。この分子機構を示した本研究は、全真核生物に共通する翻訳と共役した新たな分解機構を提唱し、小胞体品質管理機構にも新規概念を提示する点で生物学的意義は大きい。