| 研究課題/領域番号 |
21K06272
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| 研究機関 | 東京薬科大学 |
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研究代表者 |
梅村 真理子 東京薬科大学, 生命科学部, 講師 (30521489)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 大脳皮質 / 神経細胞移動 / 転写因子 / マウス / 行動異常 |
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| 研究実績の概要 |
自閉症スペクトラム障害は、社会性行動に障害をもつ神経発達障害の一つである。社会性行動は、大脳皮質においても制御されており、大脳皮質の構築の異常が自閉症発症の原因の一つであると考えられている。私たちは、ストレス応答性の転写因子であるATF5を同定し、ATF5を欠損したマウスにおいて社会性行動の低下などの行動異常を示すことを見出した。また、このマウスでは、成体における大脳皮質の層構造の変化が見出された。そこで、本研究では、大脳皮質の構築の異常が原因となる自閉症発症の分子機構の解明を目的とした。
本年度は、社会性行動に異常を示したATF5ノックアウトマウスの胎児の大脳皮質の解析を行った。胎仔期の大脳皮質発達期においてATF5ノックアウトマウスは神経前駆細胞である放射状グリア細胞と中間前駆細胞の数が減少していた。一方で、活性型カスパーゼ陽性の細胞は、胎仔期の野生型マウスとATF5ノックアウトマウスの大脳皮質において、非常に少なく、数や密度の変化はみられなかった。
次に、ATF5ノックアウトマウスの大脳皮質の層構造が異常になる原因として、神経細胞の移動に異常があることが予想された。胎児脳の発達では、大脳皮質の深層側ある脳室帯において神経前駆細胞が非対称分裂により生み出される。神経前駆細胞は中間前駆細胞を経て、表層方向へ移動して、適切な位置へ配置される。ATF5欠損において、神経細胞移動を解析するために、子宮内エレクトロポレーション法によりATF5をノックダウンするATF5-shRNAベクターを導入した。その後、脳のスライスカルチャーを用いてライブイメージングにより神経細胞移動を解析した。ATF5の発現を抑制した神経細胞の移動が異常になっていることが見出された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度は、大脳皮質の発達期において、大脳皮質の組織学的解析と神経細胞移動のライブイメージング解析を行うことができた。したがって、研究計画を概ね順調に遂行できたと考えられる。神経細胞移動のライブイメージング法の確立ができたことから、次年度は神経細胞移動に重要な役割を果たしている細胞骨格、細胞接着因子、先導突起形成に関与する因子の挙動を解析することができると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
成体の大脳皮質は６層構造を形成しており、胎仔期の脳発達期に脳室帯において産生された神経細胞が、表層方向に移動して形成される。大脳皮質の層構造の異常は神経回路形成に影響を与え、精神疾患発症の原因になる。また、大脳皮質の発達期において、正確な神経細胞移動が行われることにより、正常な大脳皮質が構築される。
神経細胞の移動において、移動性神経細胞の形態を制御している細胞骨格や先導突起形成のための極性成長、移動の足場となる放射状グリアと接着する接着因子が重要な役割を果たしている。ATF5がこれらの因子の機能に影響を与えているのかを移動性神経細胞のライブイメージング法を通して解析を行う予定である。
さらに、大脳皮質の構築においてATF5がどのようなメカニズムに関与しているのかを調べるために、ATF5欠損マウスの大脳皮質においてRNAの発現解析を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
参加した学会がWebで開催されたため、旅費等が発生しなかった。
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