|
これまで、我々は青斑核への抑制性入力線維として、中脳水道灰白質（PAG）のソマトスタチン発現細胞（PAG Sst-LC 細胞）を同定し、PAG Sst-LC 細胞から放出される GABA が、ストレスによって活性化する LC 細胞の活動を抑制することで、ストレス性不安行動を負に制御していることを明らかとしてきた。しかしながら、PAG Sst-LC 細胞からは Sst も分泌されるため、本年度は、PAG-LC 経路における Sst シグナルのはたらきを検討した。まず、Cre/loxP 制御下で発現する Sst shRNA を導入した逆行性アデノ随伴ウイルス（rgAAV）を用いて、PAG Sst-LC 細胞の Sst 遺伝子特異的ノックダウンを行った。経路特異的な Sst の発現抑制は、多重蛍光 in situ hybridization によって確認した。本システムを導入したマウスに拘束ストレスを負荷した後、高架式十字迷路を行った結果、コントロール（Scramble shRNA発現）マウスに比較して、有意に高い不安行動が認められた。こうした不安行動の増大は、LC 細胞特異的に Sst 受容体サブタイプ2（Sstr2）を発現抑制したマウスでも認められたことから、PAG-LC 経路において Sst-Sstr2 シグナルは、GABA と同定度のストレス抑制効果を示すことが明らかとなった。この知見と一致して、PAG Sst-LC 細胞に光受容体であるチャネルロドプシンを発現させた後、投射脳領域である LC を光照射した結果、ストレス性不安行動が有意に軽減された。以上のことから、PAG-LC 経路 Sst シグナルがストレス回復機構の一端を担うことが示唆され、本シグナルが、ベンゾジアゼピン系に変わる新しい創薬ターゲットの候補となり得ると考えられる。
|
