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グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であり、シナプス間隙へ放出され、急速な神経活動の伝達を仲介した後、グルタミン酸トランスポーターによって速やかに細胞内に回収される。近年主要なグルタミン酸トランスポーターの一つであるGLAST(slc1a3)の遺伝子変異が、統合失調症や強迫性障害などの様々な神経・精神疾患に関与することが明らかにされてきた。しかし、シナプスを被覆するグリア細胞膜上でGLASTが、どのような機構でシナプス間隙に局在化して機能するかについては不明であった。我々はこれまで、Dscamの機能欠損マウスの小脳を解析し、登上線維のシナプス形成が障害されていることを見出した。そしてこのDSCAMの機能低下がGLASTの局在異常を引き起こしていることを明らかにした。そこで、本研究では、このDSCAM-GLASTの相互作用がどのように小脳シナプス形成と運動機能を制御するか明らかにすることを目的としている。本年度は、小脳におけるDSCAMの局在解析を行った。高感度エピトープタグであるALFA tagをDSCAMに挿入したノックインマウスを作出し、脳スライスの染色を行ってDSCAMの局在解析を行った。この結果、DSCAM-ALFAは小脳プルキンエ細胞の突起部分に局在し、プルキンエ細胞マーカーであるCalbindinと同じ突起を染めることが明らかとなった。またシナプス前部に局在化するvGluT2やvGluT1とDSCAM-ALFAが近い距離に存在することを示し、DSCAMがシナプスに置いて機能しうることを明らかにした。以上のことから、Dscamはグルタミン酸トランスポーターGLASTを介してシナプスの形成とその生理的機能に重要な分子であることが明らかとなった。本研究は今年度にNature communication誌に公刊された。
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