研究課題
脳深部に位置する側坐核は、意欲の源である報酬学習に重要な役割を担っています。最近の研究で、側坐核が報酬学習や意欲の調節に重要な役割を担っていることが明らかになっています。そして、側坐核の活動の低下がうつ病の発症と関連していることが知られてますが、その制御メカニズムは完全には解明されていません。報酬刺激時に放出される神経伝達物質であるドーパミンは、側坐核の神経細胞の興奮性を高めることが知られている一方、その細胞内機構については不明な点が多く存在しています。これまでに代表者は、1型ドーパミン受容体（D1R）の刺激によってリン酸化が増加するタンパク質を100種類以上同定しました。さらに、得られたリン酸化蛋白質からD1Rのシグナル伝達経路を絞り込み、ドーパミンがPKA/Rap1/ERK経路を介してD1R-MSNの発火率を上昇させ、報酬行動を促進することを突き止めました。本研究ではERKが電位依存性カリウムチャネルサブユニットKCNQ2を直接リン酸化し自身のチャネル活性をネガティブに制御すること、コカインによる脳内ドーパミン濃度の上昇がKCNQ2のリン酸化を亢進させるとともに報酬行動を誘導することを発見した。 これらの結果から、代表者らはKCNQ2チャネルの活性調節を介して側坐核の神経細胞の興奮性が高まることで、コカインによる報酬行動が誘導されることを明らかにした（Tsuboi et al, Cell Rep, 2022）。これらの新しい知見は、KCNQチャネルやシグナル伝達阻害剤を標的とすることが、うつ病などの報酬回路の異常が関与する精神疾患の治療に有望なアプローチとなる可能性を示しています。
2: おおむね順調に進展している
ドーパミンの下流でリン酸化制御される新規のカリウムチャネルKCNQ2を同定し、その分子基盤と報酬行動への関与について包括的に明らかにすることができた。これら研究成果は自然科学学術誌Cell Reportsに掲載されたことから本研究の目標をおおむね達成できたものと考えている。
代表者らは情動行動を制御する脳領域の１つである側坐核でのPKA/ERK/KCNQシグナル伝達機構について明らかにした一方で、本KCNQチャネルは脳の多領域に渡って発現していることが報告されている。今後としては、脳の他領域において当該シグナル伝達機構は如何なる精神機能を制御しているかについて検討する。
コロナ禍の影響もあり学会参加を取りやめたことによる旅費の変更とともに、研究に進捗があったことで物品費に変更が生じた。これらにより生じた使用額については、次年度に使用予定の消耗品の幾つかで価格上昇が進んでいるため、当年度と次年度の予算を合算することで対応したいと考えている。これらの対処により当初の研究計画に沿った研究を遂行可能にする。
すべて 2022 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件)
International Journal of Molecular Sciences
巻: 23 ページ: 11643
10.3390/ijms231911643
Cell Reports
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Neurochemical Research
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10.1007/s11064-022-03623-y
Molecular Psychiatry
巻: 27 ページ: 3479-3492
10.1038/s41380-022-01643-2
