| 研究課題/領域番号 |
21K06453
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
秋葉 宏樹 京都大学, 薬学研究科, 助教 (70739945)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 抗体 / 低分子抗体 / クリックケミストリー |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、従来の抗体低分子化技術の欠点である、結合能と安定性の両立の難しさに対して、有機化学を利用した分子連結デザインを組み込むことによって、
「投与時には安定なFab（低分子抗体）であり、標的上で強固な多価結合を示す分子に変換される」システムを構築することを目的としている。2022年度は、細胞を利用した評価系を構築するとともに、分子構造最適化、三官能性リンカーを利用した機能性部位の導入を計画していた。
本年度の研究では、主に分子連結デザインのリンカー構造依存性を検証するとともに、精密評価のための組み換えTNFR2の取得条件の最適化を実施した。その結果、反応速度の推定に十分な実験系が構築できた。これを利用することで、リンカー構造依存性としては、PEGの自由運動時の両末端間距離が反応速度に大きな影響を与えることを明らかとした。また、構造生物学の観点からより高精度な情報を得るために、結晶構造のすでに明らかとなっている抗原・抗体の組み合わせに予備的な展開を進めたほか、利用している抗体の抗原複合体構造取得を目的としたタンパク質構造最適化を実施した。
研究計画に関連して、特に夾雑系でのリンカー構造安定性の観点を含め、これまでの知見を踏まえた三官能性リンカーの準備を開始した。一方で、細胞を利用した評価系については、三官能性リンカーを用いる必要があることが明らかとなったため、次年度に実施することとした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
前年度の成果をもとに精密な分析系を確立することを主眼においたことで、当初の想定以上の進展をみせることはなかったものの、分子デザインの精密化に資するデータを取得することができたので、開始当初研究計画の修正を含めて、最終年度に取り組むべき項目を具体化することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究成果を踏まえて、精密な設計に基づいて、三官能性リンカーを導入した分子連結デザインを完成させる。またこれを利用して、細胞系での有効性を明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
化学実験の検討項目が増えたことで、大きく費用がかかると推定されていたバイオ系実験について2023年度実施とした。また投稿論文準備が遅れたことで、次年度使用額が生じた。次年度はこれらの項目を含めて研究実施する。
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