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2021 年度 実施状況報告書

LSD阻害剤の創製:LSD1阻害剤の創薬展開およびLSD2機能解明の基盤構築

研究課題

研究課題/領域番号 21K06461
研究機関工学院大学

研究代表者

松野 研司  工学院大学, 先進工学部, 教授 (50433214)

研究分担者 梅原 崇史  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (20415095)
川瀧 智之  山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (20303406)
大野 修  工学院大学, 先進工学部, 准教授 (20436992)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード医薬化学 / 創薬 / 抗がん剤 / エピジェネティクス
研究実績の概要

エピジェネティクスが創薬標的として認識されるようになった中で、ヒストン中のメチル化リシンを脱メチル化する酵素lysine specific demethylase (LSD)が注目されている。LSDには2種類のパラログ(LSD1, LSD2)が存在している。このうちLSD1は、各種がん細胞の増殖や浸潤能に関与しており創薬標的として期待されている。一方でLSD2の機能には、未知な点が多い。
すでに本報告者は、独自にLSD1阻害剤cis-1およびLSD2阻害剤trans-2を見出しており、既知阻害剤と比較しても最強部類に属している。そこで、①LSD1阻害剤cis-1を医薬品リード化合物として進化させるとともに、②LSD2阻害剤trans-2の進化によりLSD2機能解明の基盤を構築することを目的として研究を展開した。
①に関しては、化学構造中のPh基の置換基が活性の強弱に大きく影響することを見出していたが、今年度はその位置と種類に関して精査した。その結果、4位ハロゲン原子の存在に加え、そのオルト位にハロゲン原子が存在することによりLSD1阻害活性が飛躍的に増強されることを見出した。これらの構造活性相関を踏まえた誘導体合成により、リード化合物cis-1よりも活性がlogスケールで増強し、目標活性(IC50 < 10 nM)を示す複数の化合物を見出すことに成功した。また興味深いことに、強活性を示す化合物の立体化学に関しては、論文既知LSD1阻害剤とは異なりcis>transであった。
②に関しては、trans-2の構造的特徴である酸性官能基Zに着目し、誘導体合成を展開した。その結果、Zとは異なる酸性官能基でも活性が保持されることを見出した。
上述の研究成果の一部に関しては、複数の学会で発表するとともに、学術雑誌に投稿した(査読中)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

LSD1阻害剤は初年度の目標に到達した一方で、LSD2阻害剤は目標に未達であるため。

今後の研究の推進方策

LSD1阻害剤に関しては、当初計画通り研究を進める。すなわち、医薬品リード化合物としての適格性(薬効薬理・薬物動態・安全性)を評価する。またバックアップとして誘導体合成&評価を継続する。
LSD2阻害剤に関しては、引き続き誘導体合成&評価を継続することで目標を達成し、LSD2機能解明に向けた化学基盤を構築する。
両阻害剤において、X線結晶構造解析を実施し、新たな化合物設計(SBDD)に反映させる。

次年度使用額が生じた理由

比較的少ない化合物合成により活性向上ならびに構造活性相関解明に成功したため、計画時に購入予定の検体乾燥機が不要であり、また試薬購入も当初計画以下であった。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [学会発表] 2-Phenylcyclopropylamine(PCPA)誘導体の立体配置とLSD1阻害活性の構造活性相関2022

    • 著者名/発表者名
      塩原 彩音、田房 崚、深澤 隼介、橋本 知子、橋本 隼、大野 修、丹羽 英明、佐藤 心、梅原 崇史、松野 研司
    • 学会等名
      日本薬学会 第142年会
  • [学会発表] リシン脱メチル化酵素LSD1およびLSD2に対するシスおよびトランス-2-フェニルシクロプロピルアミン由来阻害剤の構造を基にした開発と評価2021

    • 著者名/発表者名
      丹羽英明、 田房峻、渡邉千鶴、佐藤心、原田俊之、渡辺寿美、深澤駿介、橋本知子、中村香奈、田仲昭子、白水美香子、本間光貴、松野研司、梅原崇史
    • 学会等名
      第44回分子生物学会年会
  • [備考] 工学院大学 医薬化学研究室

    • URL

      http://www.ns.kogakuin.ac.jp/~wwa1068/index.html

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公開日: 2022-12-28  

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