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2022 年度 実施状況報告書

LSD阻害剤の創製:LSD1阻害剤の創薬展開およびLSD2機能解明の基盤構築

研究課題

研究課題/領域番号 21K06461
研究機関安田女子大学

研究代表者

松野 研司  安田女子大学, 薬学部, 教授 (50433214)

研究分担者 梅原 崇史  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (20415095)
川瀧 智之  山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (20303406)
大野 修  工学院大学, 先進工学部, 准教授 (20436992)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード医薬化学 / 創薬 / 抗がん剤 / 構造活性相関 / エピジェネティクス
研究実績の概要

ヒストン中のメチル化リシンを脱メチル化する酵素lysine specific demethylase (LSD)のうち、LSD1は、各種がん細胞の増殖や浸潤能に関与しており創薬標的として期待されている。一方でLSD2の機能には、未知な点が多い。すでに本報告者は、独自にLSD1阻害剤cis-1およびLSD2阻害剤trans-2を見出しており、既知阻害剤と比較しても最強部類に属している。そこで、①LSD1阻害剤cis-1を医薬品リード化合物として進化させるとともに、②LSD2阻害剤trans-2の進化によりLSD2機能解明の基盤を構築することを目的として研究を展開している。
①に関しては、化学構造中のPh基の置換基が活性の強弱に大きく影響することを見出していたが、今年度は当該部分をナフタレン環等の二環性誘導体に変換した化合物の合成と評価を検討した。その結果、1-naphthyl体が目標活性(IC50 < 10 nM)を超える強力なLSD1阻害活性を示すことを見出した。また、環上の置換基の効果や立体化学に関する構造活性相関も明らかにした。さらに強活性化合物/LSD1複合体のX線結晶構造解析にも成功した。
②に関しては、trans-2の構造的特徴である酸性官能基Zに着目し、誘導体合成を展開した。その結果、Zとは異なる酸性官能基でも活性が保持されることを見出した。さらにLSD2阻害活性を示す化合物のがん細胞増殖阻害活性を評価した結果、比較的強い活性を示した。
上述の研究成果の一部に関しては、複数の学会で発表するとともに論文としてまとめ、学術雑誌に受理・掲載された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

LSD1阻害剤は今年度の目標に到達した。LSD2阻害剤は、活性値という観点では僅かに目標値に未達であるが、各種評価には充分に活用可能であることを確認したことから、LSD2機能解明の化学基盤は構築できたと考えられる。

今後の研究の推進方策

LSD1阻害剤に関しては、当初計画通り研究を進める。すなわち、医薬品リード化合物としての適格性(薬効薬理・薬物動態・安全性)を評価する。またバックアップとして誘導体合成&評価を継続する。
LSD2阻害剤に関しては、これまでに得られている化合物を活用し、LSD2機能解明に取り組む。並行して誘導体合成&評価を継続することで目標を達成する。
両阻害剤においてX線結晶構造解析を実施し、LSD1/LSD2び対する結合様式を解明するとともに、新たな化合物設計(SBDD)に反映させる。

次年度使用額が生じた理由

比較的少ない化合物合成により活性向上ならびに構造活性相関解明に成功したため、試薬購入が当初計画以下であった。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Structure-activity relationship and in silico evaluation of cis- and trans-PCPA-derived inhibitors of LSD1 and LSD2.2022

    • 著者名/発表者名
      Niwa, H.; Watanabe, C.; Sato, S.; Harada, T.; Watanabe, H.; Tabusa, R.; Fukasawa, S.; Shiobara, A.; Hashimoto, T.; Ohno, O.; Nakamura, K.; Tsuganezawa, K.; Tanaka, A.; Shirouzu, M.; Honma, T.; Matsuno, K.; Umehara, T.
    • 雑誌名

      ACS Med. Chem. Lett.

      巻: 13 ページ: 1485-1492

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.2c00294

    • 査読あり
  • [学会発表] LSD1/LSD2阻害活性を有する2-phenylcyclopropylamine誘導体の合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      塩原彩音、小林明日香、田房崚、深澤隼介、橋本知子、大野修、丹羽英明、佐藤心、梅原崇史、垂水小百合、松野研司
    • 学会等名
      日本薬学会 第143回年会
  • [学会発表] LSD2阻害剤の合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      塩原彩音、深澤隼介、橋本知子、田房崚、大野修、丹羽英明、佐藤心、梅原崇史、松野研司
    • 学会等名
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] 2-Phenylcyclopropylamine(PCPA)誘導体の立体配置とLSD1阻害活性の構造活性相関2022

    • 著者名/発表者名
      塩原彩音、田房崚、深澤隼介、橋本知子、橋本隼、大野修、丹羽英明、佐藤心、梅原崇史、松野研司
    • 学会等名
      第66回日本薬学会関東支部大会
  • [備考] ホームページ:ACS Medicinal Chemistry Lettersに論文が掲載されました。

    • URL

      http://www.ns.kogakuin.ac.jp/~wwa1068/index.html

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公開日: 2023-12-25  

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