| 研究課題/領域番号 |
21K06471
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
原田 慎吾 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (50722691)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 触媒 / 金属 / カルベン / 合成 |
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| 研究実績の概要 |
金属カルベン種は多彩な反応性を示す高活性化学種であり、その反応性はカルベン炭素が配位する金属元素種に大きく依存する。しかしその金属特性は解明されておらず、その特性を生かした合成化学的な応用はほとんど報告されていなかった。当研究室では銀（Ag）カルベンが汎用されるロジウム（Rh）カルベンとは異なる反応性を示す事を明らかにした。金属カルベン種は、対応するジアゾ化合物から系中発生させる手法が最も一般的である。しかし当該官能基は、潜在的な爆発性が危惧されたり、基質への導入にステップ数を要したりする点に改善の余地を残していた。申請者は以上の背景を鑑み、ジアゾフリー銀カルベン発生法の開発と合成化学的な応用研究を目指し研究を開始した。包括的な検討の結果、イナミドに銀触媒及び酸化剤を作用させたところ、金属カルベン反応に特徴的な生成物を光学活性体として得ることに成功した。また反応系中にPTADを加えるとOne-Pot [4+2]-環化付加反応が立体特異的に進行することを見出した。活性化されていないベンゼン環から、１行程で5連続不斉中心を有する五環式システムを構築できる点が本方法論の特徴である。密度汎関数法に基づく理論計算を用いて、銀カルベン発生プロセスの解明に取り組んだ。興味深いことに、8-methylquinoline N-oxide がケテンイミニウムに攻撃する段階が最も活性化エネルギーが高かった。銀カルベンが発生する工程は、非古典的水素結合（C─H…O）が作用し、大きな安定化を伴って発エルゴン的に進行することがわかった（ΔG = -61.00）。その後の芳香族シクロプロパン化および[4+2]-環化付加反応も室温下で十分、進行し得る活性化エネルギーであると算出された。以上の通り、反応メカニズムを明らかにすることに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ジアゾフリー銀カルベン発生法の開発に成功した。またその合成化学的応用を行った。さらに密度汎関数法に基づく理論計算による反応機構解析を行い、メカニズムを明らかにした。また天然物合成に関する研究は、全合成には至っていないものの、標的分子の主骨格の立体選択的な合成に成功している。以上を踏まえ、本研究はおおむね順調に進展していると言うことができる。
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| 今後の研究の推進方策 |
ジアゾフリー金属カルベン発生法に基づく合成展開を行う。具体的には、ナフチル基とカルベン種の反応により、高い環歪みエネルギーを内包する縮環式シクロプロパンを合成する。またビニロガス金属カルベン種の反応を利用して、インドールアルカロイドのコア骨格に頻出する複雑縮環システムの一挙合成を検討する。他の金属種と配位子も系統的に検討して、不斉合成を目指す。またシクロプロペン化反応やC-H挿入反応は、金属カルベン種を用いないと実現困難な反応である。それらを中心に申請者は系統的に検討を行い、反応剤の特徴を活用した分子変換法を開発する。分子内反応にくわえ、分子間反応も網羅的に検討する。Dihydrodidymeline、Holadienineは1987年、マダガスカル島のディディメレス科の植物より単離・構造決定されたが、全合成は達成されておらず生物活性試験も行われていない未利用天然物である。申請者は、カルベン種による脱芳香族化で生じるエノラートの連続型1,4-付加反応により、三環性コア骨格を一挙構築して、当該天然物群の短工程全合成を検討する。またナフトール類に対する脱芳香族化を適用することで、画一的な方法論によりヒスタミンH3受容体阻害薬とその誘導体を分岐的に合成し、創薬科学展開を目指す。合成した化合物の生物活性評価は、共同研究で行う。
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