| 研究課題/領域番号 |
21K06490
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
大岡 伸通 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 室長 (80568519)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | ユビキチン |
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| 研究実績の概要 |
近年、私達が開発したSNIPERもしくは海外のグループが開発したPROTACと呼ばれるキメラ化合物によって細胞内の標的タンパク質を特異的に分解する技術（プロテインノックダウン法）が確立され、新しい創薬技術して大きな注目を浴びている。これらの化合物は導入したリガンドを介して、E3リガーゼを標的タンパク質に強制的にリクルートし、ユビキチン・プロテアソーム系により分解する。現在のところ、様々な正常組織に普遍的に発現しているE3リガーゼ（IAP、VHL、CRBNなど）を標的分解に利用するキメラ化合物は開発されているが、組織特異的もしくは、がんなどの疾患特異的に発現するE3リガーゼを標的分解に利用した化合物は報告されていない。本研究は、がんで特異的に発現しているE3リガーゼを利用した新しいプロテインノックダウン法を開発することを目的とする。
独自に見出した、がん細胞特異的な標的分解を誘導するキメラ化合物がE3リガーゼ（X）の発現や機能に依存して標的タンパク質を分解するか調べるために、E3リガーゼ（X）陰性細胞に野生型のE3リガーゼ（X）やユビキチン化活性のないE3リガーゼ（X）を強制発現させた細胞を樹立して解析したところ、このキメラ化合物はE3リガーゼ（X）のユビキチン化活性依存的に標的タンパク質を分解し、抗がん活性を示すことが明らかになった。独自に見出したキメラ化合物がなぜE3リガーゼ（X）を優先的に利用して標的タンパク質を分解するか調べるために、細胞内局在に着目した解析を行い、E3リガーゼ（X）が標的タンパク質と共に、核内に局在することが重要である可能性を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画通り、E3リガーゼ（X）陰性細胞に野生型のE3リガーゼ（X）やユビキチン化活性のないE3リガーゼ（X）を強制発現させた細胞を樹立し、がん細胞特異的な標的分解を誘導するキメラ化合物がE3リガーゼ（X）のユビキチン化活性に依存して標的タンパク質を分解し、抗がん活性を示すことを明らかにすることができた。また、細胞内局在に着目した解析を行った結果、E3リガーゼ（X）が標的タンパク質と共に核内に局在することが、このキメラ化合物がE3リガーゼ（X）を優先的に利用して標的タンパク質を分解するために重要である可能性を見出すことができた。これらのことから、本研究は順調に進行していると評価できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
E3リガーゼ（X）が標的タンパク質と共に核内に局在することが、独自に見出したキメラ化合物がE3リガーゼ（X）を優先的に利用して標的タンパク質を分解するために重要であるという仮説を証明するために、E3リガーゼ（X）陰性細胞に核外移行シグナルを付与したE3リガーゼ（X）を強制発現させた細胞を樹立して解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度以降に繰り越しされる研究費が生じた理由としては、年度末の学会の参加費及び旅費が未精算であること、本年度の研究が概ね順調に進展したことから無駄な物品費がかからなかったことが挙げられる。
繰り越し研究費の一部は本年度の未精算の学会参加費及び旅費に使用する予定である。また残りは、本年度の研究の進展から推測される次年度以降の研究計画を考えると物品費が多くかかることが予測されることから、物品費として使用する予定である。
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