| 研究課題/領域番号 |
21K06513
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
西田 孝洋 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20237704)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | コントロールドリリース |
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| 研究実績の概要 |
癌化学療法による全身及び非病巣への抗癌薬分布に伴う重篤な副作用を克服するため、これまでに腫瘍部位へ直接貼付するシート状のコントロールドリリース製剤の開発に着手してきた。放出制御のため乳酸グリコール酸共重合体(PLGA)を製剤作製の基剤に使用し、腹腔側への薬物放出を抑制し副作用を軽減する目的で二層型の構造とした。今年度については、抗癌薬や遺伝子の同時デリバリーを可能として、放出性および抗腫瘍効果向上のための添加剤を選出するため、抗癌薬ドキソルビシン(DOX)を搭載した、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルピロリドン(PVP)を10％または20％で併用したシート製剤を作製し、放出性と担癌マウスでの抗腫瘍効果、体内分布を評価した。シート製剤からDOXが持続的に放出され、添加剤の併用により放出速度が向上し、20％添加剤併用時において初期に高濃度のDOXが放出された。担癌マウスへ貼付14日後においてもDOXが腫瘍へ選択的に分布し、他臓器や血漿への移行が抑制された。相対腫瘍体積はPLGAシート製剤貼付群と比較して添加剤併用DOXシート製剤貼付群において約4分の１以下となり、顕著に腫瘍増殖が抑制された。特にPEG20％併用時とPVP20％併用時に優れた抗腫瘍効果が発揮された。高い腫瘍増殖抑制効果が得られたPEG20％併用時とPVP20％併用時においては高濃度のDOXが腫瘍へ分布しており、初期放出量や腫瘍へのDOXの浸透性が抗腫瘍効果に大きく影響を与えると考えられる。添加剤の併用により、放出性や組織内濃度を制御し抗腫瘍効果の向上が期待でき、本製剤により全身循環への移行を抑制した局所的な癌化学療法を行える可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度研究計画の大きな目的である、抗癌薬併用を可能にする癌表面へ適用可能な二層型シート製剤について、各種添加剤配合による抗腫瘍効果の差異に関して、異所性であるが、皮下担癌モデルで基礎的検証は予定通り達成できた。一方、二層型シート製剤評価のための標的臓器である肝臓の担癌モデル作製については、腫瘍細胞の播種条件などの最適化に時間を要しており、今後の大きな課題である。さらに、担癌モデル動物において、組織透明化の手法を活用した抗癌薬の癌内分布の可視化についても基礎的な検証を実施している。また、生理学的モデルを活用して薬物速度論的に解析できる数理モデルに基づき合理的な製剤設計を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
二層型シート製剤の添加剤や併用剤の封入については、製剤処方（濃度、組成比など）の最適化に時間を要するため、当研究室で開発し、脂質ナノ粒子の作製で構築した実験計画法などの応用を今後は考慮していく。製剤作製のための添加剤の選定においては、搭載する抗癌薬や遺伝子との相互作用を、様々な観点から検証する必要があるため、生体膜の基本的性状を具備するin vitro透析膜からの放出実験などからの様々な予測についても、基礎的検証を実施済みである。このような系統的かつ基礎的な取り組みを通じて、抗癌薬や遺伝子の同時デリバリー可能な二層型シート製剤の可能性を検証していく。一方、抗癌薬封入二層型シート製剤の有意な抗腫瘍効果が得られたものの、効果の予測を試行錯誤しているため、生理学的モデルに効果予測モデルを結合したPBPK-PDモデルを新たに構築して、合理的な製剤設計を進める。一方、抗腫瘍効果や薬物動態の把握に関しては、当研究室で開発した透明化技術が実用化できたので、抗癌薬の癌などへの体内分布、および治療効果・副作用の指標となる細胞死や酸化ストレスレベルを、組織透明化の手法を活用して可視化して、製剤設計最適化のための有用な知見を得ていく。さらに、シート状製剤作製には、様々な要因により、製剤間の差異を生じるため、3Dプリンターによる作製についても基礎的検討を重ねていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）当初に予定した計画通り、各種添加剤の差異を精査するためのマウス動物実験や二層型シート製剤の作製が実施できたため、ほぼ予定額通りの研究費執行ができた。
（使用計画）若干余った予算については、抗癌薬や効果・毒性判定などの定量用のガラス・プラスチック器具の購入を予定している。来年度については、二層型シート製剤作製のための抗癌薬（ドキソルビシン、5-FU）、高分子添加剤（PLGA）などの薬品類の購入を予定している。また、二層型シート製剤の大部分の評価を全身in vivo系で行うこと、実験的担癌モデル動物（マウス）を作製することから、実験用動物の購入に多額の経費を見込んでいる。さらに、DDS（薬物送達システム）、薬物動態に関する学会に参加し、製剤設計や動態評価に関する最新の研究成果の情報収集および成果発表のための旅費を見込んでいる。
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