| 研究課題/領域番号 |
21K06577
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
小澤 孝一郎 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (10211822)
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| 研究分担者 |
細井 徹 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 教授 (40379889)
柳瀬 雄輝 広島大学, 医系科学研究科(薬), 准教授 (40452586)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 小胞体ストレス / アレルギー / マスト細胞 / 好塩基球 |
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| 研究実績の概要 |
即時型（I型）アレルギーを罹患する患者は国内外で増加傾向にあり、解決すべき臨床的課題となっている。即時型アレルギーは、抗原（アレルゲン）-IgE抗体反応によりマスト細胞や好塩基球のIgE受容体が架橋されて活性化され、細胞内に貯蔵されているヒスタミン等の放出（脱顆粒）と、それに次ぐロイコトリエン等の脂質メディエータ・TNF等の炎症性サイトカインの産生・放出により誘発される。これまでにマスト細胞からのアレルギー誘発物質の放出を阻害する薬物はいくつか実用化されているものの、その効果は限定的で、より強力にマスト細胞の活性化を抑制する薬物の開発が求められている。そこで本研究では、マスト細胞の活性化と密接な関わりがある「小胞体」に着目し、小胞体ストレス負荷によるマスト細胞の活性化への影響と、マスト細胞活性化によって引き起こされる小胞体ストレスとその役割の両面から解析を行い、マスト細胞の機能に関わる小胞体ストレス関連分子を同定することで、従来の抗アレルギー薬とは異なる分子を標的とした新しいアレルギー治療薬の開発に繋げる。2022年度は主に「課題１：ラット好塩基性白血病細胞株（RBL-2H3）のアレルギー反応における小胞体ストレスの関係解明」と「課題２：小胞体ストレスとマウス初代培養マスト細胞におけるアレルギー反応の関係解明」について検討を行った。その結果、小胞体ストレス関連分子に影響する分子のいくつかに抗アレルギー作用があることを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの研究により、小胞体ストレス惹起物質であるツニカマイシン（Tm）等は、抗原刺激によるRBL-2H3細胞、マウス骨髄由来マスト細胞（BMMC）の脱顆粒を抑制すること、また、RBL-2H3細胞、BMMCは抗原刺激によって、少なくとも小胞体ストレスセンサタンパク質であるIRE1 が活性化されXBP1（mRNA）のスプライシングが起きることを示した。これらの結果は、小胞体ストレスと脱顆粒反応に密接な関係があることを示しているが、PERK阻害薬であるGSK2606464、ATF6阻害薬であるCeapin-A7は脱顆粒をほとんど抑制されなかった。一方で、一部のIRE１阻害薬（APY29など）にはRBL-2H3細胞やBMMCの脱顆粒を抑制するものがあることを発見した。さらなる検討の結果、これらの薬物はRBL-2H3細胞やBMMCの脱顆粒に対して既存の抗アレルギー薬よりも強い活性を有する可能性がわかってきた。いくつかの候補化合物についてその類似化合物の脱顆粒への影響の検討を試みた。その結果、脱顆粒を抑制する化合物と抑制しない化合物の存在が明らかになった。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度では、これらの分子のより詳細な脱顆粒抑制機序を明らかにすると供に、これらの物質がヒトマスト細胞やヒト末梢血好塩基球の脱顆粒も抑制し得るか検討する（課題３）。また、マスト細胞の脱顆粒以外の反応（脂質メディエータ放出やサイトカイン放出）に対する小胞体ストレスの関与についても検討する。これらの研究を進めることで、従来の抗アレルギー薬とは異なる作用機序を持った新しいタイプの抗アレルギー薬の開発につなげる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
最終年度に使用予定の金額が増加したため
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