RNAグアニン四重鎖によるα-シヌクレイン凝集・伝播調節機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06579
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 矢吹 悌 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (70756121)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: α-シヌクレイン / 液-液相分離 / 核酸高次構造 / グアニン四重鎖

研究実績の概要

α-シヌクレインはレビー小体病 (パーキンソン病、レビー小体型認知症など) 患者脳の特徴的な病理所見である細胞封入体の主要構成タンパク質である。α-シヌクレインは は正常な神経細胞ではシナプス前終末に局在しているが、レビー小体病患者脳内ではクロス β シート構造に富むアミロイド凝集封入体として細胞体にみられる (病原性獲得)。近年、病原性 α-シヌクレインはがプリオンタンパク質同様に細胞間を伝播し、正常型 α-シヌクレインを病原性に変換することで病態を進行させることが示唆されている。しかしながら、これらの分子メカニズムは不明である。本研究では、RNA 高次構造体である RNA グアニン四重鎖 (G4RNA) による α-Syn 凝集・伝播機構への関与を検討した。これまでの検討から、α-シヌクレインは G4RNA 特異的に結合し、ゾル-ゲル相転移が促進することが分かった。また、細胞ストレスにより神経細胞内では G4RNA が増加・会合し、α-シヌクレイン凝集の足場を形成することを確認した。さらに、光遺伝学を用いて、細胞内で G4RNA を会合する実験系を作製し、細胞およびマウス脳内神経細胞において青色光の照射により G4RNA 会合を誘導すると α-シヌクレインが共凝集すること示した。G4 構造を不安定化させると、細胞ストレスによる α-シヌクレイン凝集が抑制され、神経細胞が保護された。本研究により、G4RNA がレビー小体病発症に寄与するキーファクターであることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] RNA G-quadruplexes and calcium ions synergistically induce Tau phase transition in vitro (2024)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Komiya Ginji、Kudo Kenta、Hori Karin、Ikenoshita Susumu、Kawata Yasushi、Mizobata Tomohiro、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1101/2024.03.01.582861
• [雑誌論文] Structural polymorphism of the nucleic acids in pentanucleotide repeats associated with the neurological disorder CANVAS (2024)
  • 著者名/発表者名: Kudo Kenta、Hori Karin、Asamitsu Sefan、Maeda Kohei、Aida Yukari、Hokimoto Mei、Matsuo Kazuya、Yabuki Yasushi、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 ページ: 107138～107138
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.107138
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA G-quadruplexes forming scaffolds for α-synuclein aggregation lead to progressive neurodegeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Kazuya、Asamitsu Sefan、Maeda Kohei、Kawakubo Kosuke、Komiya Ginji、Kudo Kenta、Sakai Yusuke、Hori Karin、Ikenoshita Susumu、Usuki Shingo、Funahashi Shiori、Kawata Yasushi、Mizobata Tomohiro、Shioda Norifumi、Yabuki Yasushi
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1101/2023.07.10.548322
• [雑誌論文] A cyclic pyrrole-imidazole polyamide reduces pathogenic RNA in CAG/CTG triplet repeat neurological disease models (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikenoshita Susumu、Matsuo Kazuya、Yabuki Yasushi、Kawakubo Kosuke、Asamitsu Sefan、Hori Karin、Usuki Shingo、Hirose Yuki、Bando Toshikazu、Araki Kimi、Ueda Mitsuharu、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 133 ページ: e164792
  • DOI: 10.1172/JCI164792
  • 査読あり
• [学会発表] Targeting therapy to expanded DNA using pyrrole-imidazole polyamides in repeat expansion diseases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kenta Kudo, Karin Hori, Kazuya Matsuo, Yasushi Yabuki and Norifumi Shioda
  • 学会等名: 20th International Workshop on Fragile X & Other Neurodevelopmental Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] RNA 相転移による α-シヌクレイン凝集メカニズムの解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢吹 悌, 松尾 和哉, 塩田 倫史
  • 学会等名: 第 2 回ダウン症基礎研究会
• [学会発表] RNA 相分離を起点としたシヌクレイノパチー発症機序の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢吹 悌、塩田 倫史
  • 学会等名: 第17回日本臨床ストレス応答学会大会シンポジウム
• [学会発表] The mechanism of α-Synuclein aggregation induced by RNA phase transition. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Yabuki, Kazuya Matsuo, Norifumi Shioda
  • 学会等名: 第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会 合同大会
• [学会発表] RNA 相分離による神経変性メカニズムの解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢吹 悌、塩田 倫史
  • 学会等名: 第76回日本薬理学会西南部会 次世代薬理学セミナー
• [学会発表] RNA 相分離による α-シヌクレイン凝集が神経変性を誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢吹 悌、松尾 和哉、前田 康平、工藤 健太、堀 かりん、塩田 倫史
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会