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筋萎縮性側索硬化症Amyotrophic lateral sclerosis(ALS)は、運動神経細胞のみが選択的に変性・脱落する神経変性疾患である。研究代表者は、これまでALS患者の運動神経細胞を含む脊髄などにおいて、Transactive response DNA-binding protein-43 kDa(TDP-43)の発現が上昇していることに着目し、TDP-43発現上昇が神経細胞に与える影響を検討してきた。その結果、研究代表者および他のグループより、TDP-43の発現上昇が神経毒性を示すなど、TDP-43の発現亢進がALS発症の引き金になる可能性を見出した。
前年度までの検討として、TDP-43あるいは同ファミリータンパク質が互いに発現制御を行っていることが明らかになり、またTDP-43によりさまざまな核内局在RNA結合タンパク質が細胞質に異所局在することが明らかになった。当年度は、昨年度に引き続き、TDP-43によってRNA結合タンパク質が細胞質に異所局在するメカニズム解析を行った。その結果、TDP-43により異所局在するRNA結合タンパク質は比較的長いmRNAでコードされたものが多いこと、タンパク質の翻訳抑制がTDP-43によるRNA結合タンパク質の異所局在を阻害することを見出した。
今後より詳細な解析を行うことで、TDP-43による新たな神経毒性メカニズムが明らかにし、RNA結合タンパク質に対するTDP-43の作用とともに、TDP-43の発現制御に他のRNA結合タンパク質が如何に関与しているのか、引き続きそれらの詳細な解析を進めていきたい。
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