| 研究課題/領域番号 |
21K06585
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
片山 和浩 日本大学, 薬学部, 教授 (40406963)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 急性骨髄性白血病 / FLT3阻害薬 / 逐次治療 / 交差耐性 / Wnt/β-cateninシグナル / 二重変異 |
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| 研究成果の概要 |
本研究は、急性骨髄性白血病治療薬FLT3阻害薬に対する重複耐性機構の解析と克服法の探索を目的とした。2種類のFLT3阻害薬を逐次処理して樹立した重複耐性細胞は、すべてのFLT3阻害薬に交差耐性を示した。これら細胞の増殖はWnt/β-cateninシグナルに依存し、両阻害薬の併用は相乗的に作用した。また、遺伝子導入細胞の解析からFLT3阻害薬に交差耐性を示すFLT3の二重変異を発見した。二重変異はFLT3のATP結合部位の開口部を変形させ、薬剤の阻害活性が低下するものと考察された。このようにFLT3阻害薬の逐次使用後に、バイパス経路やFLT3の二重変異により交差耐性が出現することが明らかにした。
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| 自由記述の分野 |
薬理学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
急性骨髄性白血病におけるFLT3阻害薬の交差耐性機構や、耐性克服に向けた戦略を発見できたことは、臨床現場でFLT3阻害薬に対する不応性や、治療後の再発を考察する一助になると期待される。急性骨髄性白血病では、分子標的薬の選択肢が少ないことや薬剤不応性・耐性などの問題があり、十分な生存率を望めないのが現状である。本研究成果に基づき治療戦略の見直しや治療薬の開発に繋がれば、急性骨髄性白血病治療の選択肢の幅が広がり、治療効果の向上に貢献できると推測される。治療効果の向上の恩恵を受けるのは急性骨髄性白血病患者であり、奏効・完治を達成できれば社会的な意義は非常に大きい。
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