免疫チェックポイント阻害薬の治療有効性・抵抗性の要因評価～宿主腫瘍HLA環境解析

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06592
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 藤山 信弘 秋田大学, 医学部附属病院, 准教授 (90603275)
• 研究分担者: 成田 伸太郎 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (40396552) ; 細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948) ; 嘉島 相輝 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (50842952)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / 泌尿器癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / HLA

研究実績の概要

免疫チェックポイント阻害薬ICIsの治療効果に関して、腎細胞がん（RCC）及び尿路上皮がん（UC）を対象に、①患者germline HLA遺伝子型やホモ接合体の有無によって、RCC/UCに対するICIs治療効果は異なるか？②RCC/UCにおいてKIRハプロタイプによるICIs治療有効への影響はあるか？について検討をした。またUC群に対する免疫賦活療法であるBCG療法も解析対象とした。これらの検討から、宿主HLA型、腫瘍細胞のHLA環境が与える免疫チェックポイント阻害薬治療有効性/抵抗性との関連性を明らかにする。
RCC及びUC患者のGermline HLA型A, B, Cw, DR, DQ, DPのhomozygosity、HLA evolutionary divergence（HED）、allele、serotype、supertypeを評価した。UC 患者ICIs治療群の109名を対象に解析したところ、homozygosityやHEDとの関連性は見られなかったが、ある特定のHLA-DR型、HLA-DQ型の保有者において治療有効性に有意な偏りがあることが示唆された。また、UC-BCG療法群195名を対象に治療有効性とGermline HLAとの関連性を解析したところ、HLA-B supertypeのホモ接合体で有意に再発率が高いことも示された。 2つの研究グループRCC群を対象とした解析において233名に対してもHLA遺伝子型の解析が完了した。また、UC群並びにRCC群267名におけるKIRハプロタイプ遺伝子型の解析も完了した。セントロメア側cA01/cA01群197名、cA01/cB01群2名、cA01/cB02群38名、cB01/cB02群2名、テロメア側tA01/tA01群133名、tA01/tB01群88名、tB01/tB01群18名であった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

UC群のICIs治療有効性抵抗性に関する解析を行い報告した。
UC群のBCG治療有効性抵抗性に関する解析を行い報告した。

今後の研究の推進方策

RCC群及びUC群治療有効性とKIRハプロタイプとの関連性について、Germline HLA遺伝子型及びKIRハプロタイプ、HLA-KIRマッチの関連性について解析を進める。

次年度使用額が生じた理由

消耗品に使用予定

研究成果

• [雑誌論文] Impact of germline HLA genotypes on clinical outcomes in patients with urothelial cancer treated with pembrolizumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shuhei, Narita Shintaro, Fujiyama Nobuhiro, Hatakeyama Shingo, Kobayashi Takashi, Kato Renpei, Naito Sei, Sakatani Toru, Kashima Soki, Yamamoto Ryohei, Nara Taketoshi, Kanda Souhei, Numakura Kazuyuki, Saito Mitsuru, Obara Wataru, Tsuchiya Norihiko, Ohyama Chikara, Ogawa Osamu, Habuchi Tomonori
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: in press
  • DOI: 10.1111/cas.15488
  • 査読あり
• [学会発表] Impact of germline HLA genotypes on clinical outcomes in patients with genitourinary cancers treated with anti-PD-1 drugs (2023)
  • 著者名/発表者名: 成田伸太郎、高橋修平、藤山信弘、畠山真吾、小林恭、加藤廉平、内藤整、酒谷徹、沼倉一幸、土谷順彦、大山力、小原航、羽渕友則
  • 学会等名: 第110回日本泌尿器科学会総