性差解析を通した自閉スペクトラム症の病態分子基盤の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06594
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田熊 一敞 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (90289025)
• 研究分担者: 松崎 伸介 森ノ宮医療大学, 保健医療学部, 教授 (60403193)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / バルプロ酸 / 性差 / マウス / 社会性障害

研究実績の概要

研究代表者らは，妊娠中の抗てんかん薬服用により出生児の自閉スペクトラム症 (ASD) リスクが増大するという臨床知見に着目し，代表的な抗てんかん薬であるバルプロ酸 (VPA) を胎生12.5日目に曝露したマウスにおいて，出生後に雄性のみが社会性行動の低下といったASD様症状を示すこと，ならびに大脳皮質の器質的および機能的変化が生じていることを見いだした．本研究は，ASD様症状を示した”雄性”の胎仔期VPA曝露マウスと，ASD様行動が誘導されなかった“雌性”の胎仔期VPA曝露マウスにおいて，VPA曝露後の胎仔~出生仔の脳内における神経生化学的および神経解剖学的変化を比較解析し，“性差”を指標として，ASDの中核症状様行動の発現に関わる誘導分子あるいは抑制分子を解明することを目的として立案した．令和5年度も前年度に引き続き，胎仔期VPA曝露によるASD症状において性差をもたらせる候補分子の探索と同定について，研究代表者である田熊と研究分担者である松崎に加えて，研究協力者として研究代表者の講座の准教授１名，助教1名，院生 (1名) と学生 (３名) に参画いただき実験を進めた．令和5年度は，妊娠12.5日目にVPAを投与した雌性マウス由来胎仔の性別をPCR法にて確定するとともに，各胎仔の大脳皮質より抽出したRNAよりcDNA標品を調製し，RNA-Seq法 (委託) により網羅的遺伝子発現比較を行った (胎仔の摘出はVPA投与の6時間後)．VPA曝露により有意な発現変動が認められる分子，ならびに発現変動に有意な性差が認められる分子を数10個抽出しており，引き続き，各分子の病態生理学的役割を追究していく．またこれまでに，ASDモデルの雄性仔マウスで観察したオキシトシンの異常行動改善効果について，性差を視野に解析を行った．

研究成果

• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficient mice show length abnormalities of the axon initial segment (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi M, Yoshimura T, Harigai W, Takuma K, Hashimoto H, Katayama T, Hayata-Takano A.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 153 ページ: 175-182
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 自閉スペクトラム症モデルマウスの痛覚異常と社会性行動障害におけるTRPV1の役割 (2024)
  • 著者名/発表者名: 田原孟，今戸瑛二，歌大介，川瀬啓生，樋口桃子，山川英訓，小川公一，浅野智志，田熊一敞，橋本均，久米利明，古武弥一郎，吾郷由希夫
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] PACAP KOマウスの多動性と軸索起始部の形態に対するADHD治療薬の影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 張替若菜, 吉村武, 早田敦子, 岩橋美咲, 藤原悠紀, 三好耕, 田熊一敞, 橋本均, 片山泰一
  • 学会等名: 第66回日本神経化学会大会
• [学会発表] 抗てんかん薬バルプロ酸の胎生期曝露は中枢性感作に伴う持続的な痛覚過敏と アロディニアを引き起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 田原孟，今戸瑛二，歌大介，浅野智志，田熊一敞，久米利明，古武弥一郎，吾郷由希夫
  • 学会等名: フォーラム2023 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] Oxytocin restores abnormal social behavior in a mouse model of 3q29 microdeletion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takemoto T, Kitagawa K, Nagayasu K, Seiriki K, Hayata-Takano A, Kasai A, Ago Y, Takuma K, Mori D, Ozaki N, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T
  • 学会等名: Neuroscience 2023 (The 52nd Annual Meeting of the Society for Neuroscience)
  • 国際学会
• [学会発表] 胎生期PGD2-DP1シグナル活性化はマウスの自閉症様の精神行動異常を引き起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 村田拳一朗，早田敦子，菊池泰河，岩橋美咲，毛利育子，橘雅弥，田熊一敞，片山泰一，谷池雅子，橋本均
  • 学会等名: 第50回日本脳科学会
• [学会発表] バルプロ酸の胎内曝露は中枢性感作と痛覚感受性の増大を引き起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫，田原孟，今戸瑛二，歌大介，田熊一敞，久米利明，古武弥一郎，浅野智志
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 非定型抗精神病薬クロザピンの認知機能障害改善作用における結合組織成長因子の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金子皓，宮岡辰典，山内良介，竹内修斗，河内琢也，陳露，片平海雅，石本憲司，樋野展正，早田敦子，中澤敬信，田熊一敞，中川晋作，橋本均，吾郷由希夫
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 内側前頭前皮質における PACAP-PAC1 シグナルの遮断が反復社会的敗北ストレスマウスに与える影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹下黎,早田敦子, 豊田博紀, 新谷勇介, 生田学登, 髙崎一朗, 栗原崇, 田熊一敞, 加藤隆史, 橋本均
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 注意欠如・多動症(ADHD)様行動を示すマウスにおいてみられた神経軸索起始部の異常はADHD治療薬によって行動異常と共に回復する (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩橋美咲, 吉村武, 張替若菜, 田熊一敞, 橋本均, 片山泰一, 早田敦子
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [備考] 大阪大学大学院 歯学研究科 薬理学講座
  • URL: https://web.dent.osaka-u.ac.jp/pharm/index.html