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2023 年度 実績報告書

ゲノム編集を用いた浸透圧関連ユビキチンリガーゼの生理的基質同定と大腸炎への関与

研究課題

研究課題/領域番号 21K06595
研究機関長崎大学

研究代表者

金子 雅幸  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10322827)

研究分担者 高田 修治  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 部長 (20382856)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードユビキチンリガーゼ / RNF183 / ユビキチン / リソソーム / 浸透圧 / アポトーシス / 炎症性腸疾患 / トランスポーター
研究実績の概要

ユビキチンリガーゼRNF183によるイオントランスポーターNa-K-2Cl共輸送体(NKCC1)のユビキチン化様式について解析したところ、RNF183はNKCC1に対してK63型のポリユビキチン鎖を形成することが明らかとなった。K63型ユビキチン鎖は一般的に基質タンパク質のエンドサイトーシスとリソソームへの輸送を促進する。このことから、RNF183はNKCC1に対してK63型ユビキチン鎖を形成することで、リソソームへの輸送を促進し、NKCC1の分解によるダウンレギュレーションに働くことが本研究で証明された。

RNF183によるNKCC1分解の生理的意義について検証するため、高浸透圧環境下でRNF183が発現する集合管由来IMCD-3細胞のRNF183ノックアウト細胞を樹立した。また、RNF183が発現していない大腸上皮由来CaCo-2細胞を用いてRNF183を過剰発現した細胞を作製し、それぞれ高浸透圧ストレスによるアポトース誘導への影響を解析した。その結果、いずれの細胞においてもアポトーシスが増加することが判明した。さらに、この時の細胞内Naイオン濃度を定量したところ、いずれの細胞も野生型の細胞と比較して細胞内Naイオン濃度が変化し、Naイオンの恒常性が破綻していることが明らかとなった。以上のことから、RNF183はNKCC1などイオントランスポーターの分解を制御することで、集合管や大腸における浸透圧恒常性の維持に働いていることが示唆された。本研究を通して、RNF183の発現が増加している炎症性腸疾患の病態メカニズムの一部が解明されたといえる。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] p53-independent tumor suppression by cell-cycle arrest via CREB/ATF transcription factor OASIS2023

    • 著者名/発表者名
      Saito Atsushi、Kamikawa Yasunao、Ito Taichi、Matsuhisa Koji、Kaneko Masayuki、Okamoto Takumi、Yoshimaru Tetsuro、Matsushita Yosuke、Katagiri Toyomasa、Imaizumi Kazunori
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 ページ: 112479~112479

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112479

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 新型コロナウイルス受容体ACE2のエンドサイトーシスへのユビキチン化の関与2023

    • 著者名/発表者名
      末長弘基、岡元拓海、金子雅幸
    • 学会等名
      日本生化学会九州支部例会
  • [学会発表] 高浸透圧誘導性ユビキチンリガーゼRNF183によるNKCC1の分解が細胞に与える影響の解析2023

    • 著者名/発表者名
      東優稀、岡元拓海、金子雅幸
    • 学会等名
      日本生化学会九州支部例会
  • [学会発表] mRNAワクチン応用に向けた高い分泌効率を持つシグナルペプチドの同定2023

    • 著者名/発表者名
      皆川直樹、平田悠朗、岡元拓海、金子雅幸
    • 学会等名
      日本生化学会九州支部例会
  • [学会発表] SARS-CoV-2受容体ACE2のエンドサイトーシスを促進するユビキチン化機構2023

    • 著者名/発表者名
      末長弘基、岡元拓海、金子雅幸
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
  • [学会発表] イオントランスポーターの分解に関与する腎臓特異的ユビキチンリガーゼRNF183が高浸透圧環境下において細胞に与える影響の解析2023

    • 著者名/発表者名
      東優稀、岡元拓海、金子雅幸
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会

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公開日: 2024-12-25  

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