ニーマン・ピック病C型に対する聴覚障害フリーなシクロデキストリン療法の確立

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06596
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 入江 徹美 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (60150546)
• 研究分担者: 石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70423655) ; 近藤 悠希 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (90721879) ; 竹尾 透 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (10517014)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ニーマンピック病C型 / Niemann-Pick disease / 聴覚障害 / ライソゾーム病 / シクロデキストリン / cyclodextrin

研究実績の概要

先天代謝異常症Niemann-Pick disease type C（NPC）は、コレステロール輸送タンパク質NPC1およびNPC2の遺伝子変異で生ずる。NPCではコレステロールをはじめとした脂質の細胞内輸送・転送障害やライソゾーム・オートファジートラフィック不全を呈し、重篤な神経障害や肝障害を呈する難病である。申請者らは、この難病に対し、生体適合性人工コレステロール輸送担体2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)の脳室内投与療法の研究を行ってきた。2016年以降に世界規模で実施されたPhaseⅡb/ Ⅲ臨床試験においてHPBCDの有害反応として聴覚障害が指摘され、治療薬承認のボトルネックとなっている。本研究では、聴覚毒性を示さないNPC治療薬としてのシクロデキストリン誘導体開発を目的に、①HPBCDの聴覚毒性発現機構の解明と予防・治療法の開発、および、②HPBCDより安全性に優れる次世代治療薬の開発を目指した基礎的検討を行う。
これまでの検討で、①HPBCDの聴覚毒性機序および至適投与量の探索研究について完了し、論文化に向けた補足データの収集を行い、現在投稿論文を作成中である。また、②安全性の高い新規治療薬候補については動物モデルを用いた聴覚障害性の評価も完了し、2022年末に特許出願を行った。また、これまでのNPC研究の知見をまとめた総説論文をAdvanced Drug Delivery Reviewsで発表した。また、他の研究プロジェクトとも関連し、安全性の高いシクロデキストリン誘導体mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrinのNPC治療効果と安全性に関する論文をBiomedicine & Pharmacotherapy誌に報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

①HPBCDの聴覚毒性機序および至適投与量の探索研究についてはほぼ完了し年度内に論文投稿予定であったが、追加実験等の実施で想定より時間がかかり、現在執筆を行っているところである。②安全性の高い新規治療薬候補については、2022年末に特許出願を行うことができ、こちらに関しては計画以上に進行している。総合的には概ね順調に進展していると評価する。

今後の研究の推進方策

①HPBCDの聴覚毒性機序および至適投与量の探索研究については、できるだけ早期の論文公表を目指す。また、②安全性の高い新規治療薬候補開発に関しては、出願特許を補強する有効性・安全性にかかわるin vivoならびにin vitroデータを収集する。

次年度使用額が生じた理由

購入物品金額の端数が生じたため、最終年度と合わせて効率的かつ適切に研究費を執行するために、32,826円を最終年度に回すこととした。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclodextrins applied to the treatment of lysosomal storage disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Matsuo Muneaki
  • 雑誌名: Advanced Drug Delivery Reviews 巻: 191 ページ: 114617
  • DOI: 10.1016/j.addr.2022.114617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Miwa T, Nakashima M, Shirakawa A, Ishii A, Namba N, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Okada Y, Ichikawa A, Higaki K, Hayashi K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Ishikawa Y, Kajii T, Tachii K, Takeda H, Orita Y, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 155 ページ: 113698
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of 6-O-α-maltosyl-β cyclodextrin on lipid metabolism in Npc1-deficient Chinese hamster ovary cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada By Yasuyo、Kuroiwa Sayako、Noi Ayaka、Tanaka Ayaka、Nishikawa Junichi、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Higaki Katsumi、Matsuo Muneaki、Ichikawa Atsushi
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 137 ページ: 239～248
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2022.09.007
  • 査読あり