ニーマン・ピック病C型に対する聴覚障害フリーなシクロデキストリン療法の確立

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06596
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 入江 徹美 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 特任教授 (60150546)
• 研究分担者: 石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70423655) ; 近藤 悠希 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (90721879) ; 竹尾 透 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (10517014)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ニーマンピック病C型 / Niemann-Pick disease / 聴覚障害 / ライソゾーム病 / シクロデキストリン / cyclodextrin

研究実績の概要

先天代謝異常症Niemann-Pick disease type C（NPC）は、コレステロール輸送タンパク質NPC1およびNPC2の遺伝子変異で生ずる。NPCではコレステロールをはじめとした脂質の細胞内輸送・転送障害やライソゾーム・オートファジートラフィック不全を呈し、重篤な神経障害や肝障害を呈する難病である。申請者らは、この難病に対し、生体適合性人工コレステロール輸送担体2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)の脳室内投与療法の研究を行ってきた。2016年以降に世界規模で実施された臨床試験においてHPBCDの有害反応として聴覚障害が指摘され、治療薬承認のボトルネックとなっている。本研究では、聴覚毒性を示さないNPC治療薬としてのシクロデキストリン誘導体開発を目的に、①HPBCDの聴覚毒性発現機構の解明と予防・治療法の開発、および、②HPBCDより安全性に優れる次世代治療薬の開発を目指した基礎的検討を行う。これまでの検討で、①HPBCDの聴覚毒性機序および至適投与量の探索研究について完了し、論文化に向けた補足データの収集を行い、現在投稿準備中で、間もなく投稿予定である。また、②安全性の高い新規治療薬候補について動物モデルを用いた聴覚障害性の評価も完了し、2022年末に特許出願を行った。また、これまでのNPC研究の知見をまとめた総説論文を発表し、安全性の高いシクロデキストリン誘導体に関する論文報告した。
2023年度は2022年度末に出願した特許の補強として、有効性・安全性にかかわるin vivoならびにin vitroデータを収集し、国際特許出願に至った。さらに、他のプロジェクトも連動し、シクロデキストリン誘導体の治療効果と毒性に関する構造活性相関に関する論文をClinical and Translational Medicine誌にて発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term efficacy of intrathecal cyclodextrin in patients with Niemann-Pick disease type C (2024)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Muneaki、Sakakibara Takafumi、Sakiyama Yoshio、So Tetsumin、Kosuga Motomichi、Kakiuchi Toshihiko、Ichinose Fumio、Nakamura Takuji、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 46 ページ: 207～212
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2024.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different solubilizing ability of cyclodextrin derivatives for cholesterol in Niemann?Pick disease type C treatment (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Fukaura-Nishizawa M, Nishiyama A, Ishii A, Kawata T, Shirakawa A, Tanaka M, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Seki T, Kurauchi Y, Katsuki H, Higaki K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
  • 雑誌名: Clinical and Translational Medicine 巻: 13（8） ページ: e1350
  • DOI: 10.1002/ctm2.1350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 聴覚毒性フリーな新規シクロデキストリン誘導体を用いた Niemann-Pick病C型治療法の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂井太一、石井亮良、白川愛奈、田中万祐子、池田優生、近藤悠希、山田侑世、三輪徹、竹田大樹、折田頼尚、竹尾透、中潟直己、東大志、本山敬一、有馬英俊、関貴弘、倉内祐樹、香月博志、池田龍二、檜垣克美、松尾宗明、入江徹美、石塚洋一
  • 学会等名: 第40回 日本薬学会九州山口支部大会
• [産業財産権] 細胞内コレステロール輸送障害に起因する疾患又は障害の治療、予防又は改善用組成物 (2023)
  • 発明者名: 石塚洋一ほか
  • 権利者名: 国立大学法人熊本大学; 日本食品化工株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2023/038897
  • 外国