| 研究課題/領域番号 |
21K06598
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
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研究代表者 |
小椋 正人 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (10548978)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 活性酸素種 / ミトコンドリア / アポトーシス / シグナル伝達 / アストロサイト / 神経変性疾患 |
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| 研究成果の概要 |
代謝性ROSに起因する反応性アストロサイトによるドパミン神経損傷メカニズムの解明を目的として、アストロサイト由来分泌因子の同定および機能解析を行った。アストロサイト特異的SDHAY215F変異体発現トランスジェニックマウスおよびp21-activated kinase 2阻害薬PQA18を用いた解析からドパミン神経毒性を示す分泌因子tubulointerstitial nephritis antigen like 1 (Tinagl1)を同定した。Tinagl1はMKK4を活性化し、神経細胞死を誘導した。PAK2/p53経路がTinagl1発現調節を担っていることが明らかとなった。
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| 自由記述の分野 |
薬理学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
神経変性を含む多くの神経疾患発症にグリア細胞の活性化が関わっているが、活性化や神経細胞死制御に関わるメカニズムについて未だ未解明な点がある。本研究により、代謝性ROSによりアストロサイトが分泌するTinagl1がドパミン神経細胞死を惹起すること、および、PAK2/p53経路の活性化によりTinagl1発現が調節されること、を見出した。これらの結果は、アストロサイトにおけるPAK2シグナル経路が分泌因子Tinagl1発現・分泌を通して、ドパミン神経細胞死を誘導する可能性を示唆している。さらに、PQA18はPAK2の阻害を通して、反応性アストロサイトによる神経細胞死を抑制すると考えられる。
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