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がん時間薬物療法は、抗がん剤の投薬時刻を設定することで効果を増大・副作用を軽減することを目的とした薬物療法であり、実験動物のみならず臨床試験においてもその有用性が確認されている。しかし、抗がん剤により細胞周期や代謝酵素の日周リズムが変動し、時間薬物療法の有効性が減少することが指摘されている。そのため、抗がん剤投与による日周リズムの変動メカニズムを解明することは時間薬物療法を臨床で使用する上で重要なテーマである。
最終年度では、シスチントランスポーターxCTを阻害し酸化ストレスを誘導することで抗腫瘍効果を示すスルファサラジンの投薬時刻を設定することで、日周リズムを制御する時計遺伝子発現量が変動するか検討を行った。その結果、時計遺伝子のcryptochrome circadian regulator (Cry) 及びperiod circadian regulator (Per) 発現量の日周リズムが、スルファサラジンの投薬時刻によって増大あるいは消失することを明らかにした。また、人工時計遺伝子応答配列を有するルシフェラーゼレポーターベクターにスルファサラジンを暴露させると日周リズムを発振させることを確認した。これらのことから、xCT阻害作用は日周リズムを賦活化させる作用を有し、生体の日周リズムに合わせた投与では時計遺伝子発現量の日周リズムを増強させるが、生体の日周リズムを無視した投薬時刻では日周リズムを崩壊させることが示唆された。
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