ERα発現誘導に着目したトリプルネガティブ乳癌に対する新規克服治療法の創出

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06641
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 柴田 智博 信州大学, 医学部, 特任講師 (40795986)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: トリプルネガティブ乳癌 / エストロゲン受容体 / 乳癌 / 内分泌治療薬 / YB-1

研究実績の概要

TCGAデータベースを駆使した検討によりTNBC患者において乳癌のオンコプロテインであるYB-1のリン酸化体の発現が他のサブタイプの乳癌に比べ有意に増加していることを明らかにした。さらに、リン酸化YB-1阻害によりERα発現が上昇しERα標的薬に対する感受性を獲得することを見出している。これまでの検討により、TNBC細胞株7株中3株においてERα発現が上昇しERα標的薬に対して感受性が増加することを観察した。さらに、YB-1 siRNAを用いた検討においても、同様の細胞株でERα発現が上昇することを観察した。また、YB-1によりERα発現が制御を受ける細胞株を用い以下について明らかにすることができた。①リン酸化YB-1標的薬はERαのタンパク質発現を上昇させたが、mRNA発現には影響を与えなかった。②YB-1とERαとの結合がERαのタンパク質の安定性に関与していることから、リン酸化YB-1標的薬のYB-1とERαの結合に与える影響について検討を行った。その結果、リン酸化YB-1標的薬のよりYB-1とERαとの結合が抑制されることが共免疫沈降法を用いた検討により明らかになった。③YB-1リン酸化部位の恒常活性化体及び不活化体を用いた検討により、YB-1のリン酸化体がERαと結合することでタンパク質の安定性を低下させることを明らかにした。④マウス同所移植モデルを用いたTNBC腫瘍の治療実験において、リン酸化YB-1標的薬とERα標的薬の併用は相乗的な腫瘍増殖抑制効果を示した。さらに、リン酸化YB-1標的薬により腫瘍内のERα発現が増加することが観察された。⑤TNBCの臨床検体を用いた検討により、リン酸化YB-1発現とERα発現に有意な相関が観察された。以上の検討により、TNBC細胞においてリン酸化YB-1がERα発現を制御するメカニズムの一部を明らかにすることができた。

研究成果

• [国際共同研究] Cedars Sinai Medical Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cedars Sinai Medical Center
• [雑誌論文] Distinct RBC alloantibody responses in type 1 interferon-dependent and -independent lupus mouse models (2024)
  • 著者名/発表者名: Paul Kausik、Hernandez-Armengol Rosario、Lee June Young、Chang Che-Yu、Shibata Tomohiro、Yamashita Michifumi、Jefferies Caroline、Gibb David R.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1～10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1304086
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Testicular ACE regulates sperm metabolism and fertilization through the transcription factor PPARγ (2024)
  • 著者名/発表者名: Shibata Tomohiro、Bhat Shabir A.、Cao DuoYao、Saito Suguru、Bernstein Ellen A.、Nishi Erika、Medenilla Juliet D.、Wang Erica T.、Chan Jessica L.、Pisarska Margareta D.、Tourtellotte Warren G.、Giani Jorge F.、Bernstein Kenneth E.、Khan Zakir
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 ページ: 105486～105486
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105486
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diverse biological functions of the renin‐angiotensin system (2023)
  • 著者名/発表者名: Rao Adithi、Bhat Shabir A.、Shibata Tomohiro、Giani Jorge F.、Rader Florian、Bernstein Kenneth E.、Khan Zakir
  • 雑誌名: Medicinal Research Reviews 巻: 44 ページ: 587～605
  • DOI: 10.1002/med.21996
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myeloid cell ACE shapes cellular metabolism and function in PCSK-9 induced atherosclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Cao DuoYao、Saito Suguru、Xu LiMin、Fan Wei、Li Xiaomo、Ahmed Faizan、Jovanovic Predrag、Shibata Tomohiro、Che Mingtian、Bernstein Ellen A.、Gianni Jorge、Divakaruni Ajit S.、Okwan-Duodu Derick、Khan Zakir、Riera Celine E.、Chen Fanfan、Bernstein Kenneth E.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1～8
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1278383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophage angiotensin-converting enzyme reduces atherosclerosis by increasing peroxisome proliferator-activated receptor α and fundamentally changing lipid metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Cao DuoYao、Khan Zakir、Li Xiaomo、Saito Suguru、Bernstein Ellen A、Victor Aaron R、Ahmed Faizan、Hoshi Aoi O、Veiras Luciana C、Shibata Tomohiro、Che Mingtian、Cai Lei、Yamashita Michifumi、Temel Ryan E、Giani Jorge F、Luthringer Daniel J、Divakaruni Ajit S、Okwan-Duodu Derick、Bernstein Kenneth E
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 119 ページ: 1825～1841
  • DOI: 10.1093/cvr/cvad082
  • 査読あり / 国際共著