| 研究課題/領域番号 |
21K06684
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
武隈 洋 北海道大学, 大学病院, 准教授 (00396293)
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| 研究分担者 |
佐藤 夕紀 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (00564981)
今井 俊吾 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 講師 (40845070)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | リネゾリド / テジゾリド / TDM / 唾液 / 血小板減少症 |
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| 研究実績の概要 |
今年度は、昨年確立したラットを用いた唾液中への薬物移行性を評価する系を用いて、リネゾリド（LZD）およびテジゾリド（TZD）の唾液移行性を評価した。この評価系は、ラットの顎下腺にカニュレーションを施してそこから直接唾液を回収している。そのため、口腔内に分泌する全唾液を綿球で回収する方法よりも安定したデータを取得することが可能であった。LZDおよびTZDを尾静脈から投与後の血漿中濃度と唾液中濃度の相関は非常に良好で、相関計数はそれぞれ0.936および0.964を示した。唾液中濃度/血漿中濃度比は、LZDで63.4%、TZDで5.13%であった。この結果は両薬物の血漿蛋白結合率（LZD：27.3%、TZD：98.4%）が影響していることが示唆された。TZDの唾液中への移行性は低いものの血中濃度推移との相関性は非常に良好であり、測定系もHPLC-UV系で可能であることから、実臨床への適用も可能と考えられる。
並行して進めた臨床研究では、LZD服用患者から血漿および唾液の同時点採取した症例が7例が集積できたが、TZDの投与患者はおらず登録できなかった。LZDの血漿中と唾液中の推移にはタイムラグがあり、唾液中の方が遅れてピークが認められた。更に、唾液中濃度の方が血漿中濃度よりも高く、特にピーク付近では顕著であった。
また、昨年度解析した電子カルテ由来の診療情報データベースを用いた解析により、母集団薬物動態から乖離する患者の要因を抽出した結果について、国際誌に投稿し、掲載された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究は、動物実験を中心とした基礎研究と臨床研究を並行して行うものである。基礎研究の方は、当初の予定通り、LZDとTZDを投与後に顎下腺からの唾液の採取と血液を同時に採取してその移行性を評価する系を確立し、唾液中への移行性の評価と血漿中濃度との相関性を明らかにすることができた。
一方、倫理審査の承認に時間を要したことから症例の集積に遅れの見られた臨床研究の方は、共同研究機関からの症例登録も可能となり、LZDについて7例の症例を集積することができ、軌道に乗ってきた。したがって、TZDを投与された患者がいなかったことからTZDの患者症例集積ができなかったものの、総合的には「おおむね順調に進展している」と評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
動物実験の方は、一般的な血中濃度推移については唾液中濃度との相関性を評価することができたことから、今後は薬物相互作用や腎機能・肝機能障害等の病態時に生じる低アルブミン血症時などの薬物動態が健常ラットと異なるときに唾液中濃度と血漿中濃度の相関性に変動がないかを検証する。また、ラットでは唾液の移行率が血漿蛋白結合率から算出される遊離体濃度に近い値を示していたが、ヒトでは血漿中よりも唾液中濃度の方が高い結果が得られた。このメカニズムを唾液腺由来細胞を用いた透過実験系を用いて解析する予定である。
臨床研究については、引き続き症例の集積を進める。これまでの結果からも標準投与量であるLZD 1回600mg1日2回投与では血中濃度が高い患者が複数名いたことから、この固定用量では潜在的に高い血中濃度を推移し血小板減少症発症リスクが高い患者が存在する可能性が高くなったことから、この患者の要因を見出していく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度3月に開催された日本薬学会 第143年会への参加旅費を計上していたが、研究者の地元開催となり旅費がかからなくなったため残額が生じた。
この未執行額は、動物実験に必要なラットや薬物の定量に必要な分析用HPLCカラム、溶媒、試薬類、チューブ、また培養細胞の購入や培養にかかる消耗品等の購入に充当する。
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