肝排出輸送体による活性代謝物輸送解析と機械学習メタボロミクスによる生体内基質探索

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06688
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 増尾 友佑 金沢大学, 薬学系, 准教授 (90708140)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 排出輸送体 / トランスポーター / BCRP / MRP3 / 肝細胞 / AAV

研究成果の概要

輸送体BCRP/ABCG2とMRP3/ABCC3は、それぞれ肝の胆管、血管側細胞膜に発現し、肝から基質を排出する。これらは小腸や腎臓に発現し、肝での機能は不明であった。アデノ随伴ウイルス(AAV)でshRNAを肝に送達させ、肝BcrpまたはMrp3をノックダウンしたマウスを作製した。BcrpのノックダウンでBCRP基質のsulfasalazineの血漿中濃度は上昇し、Mrp3ノックダウンでMRP3の基質のacetaminophenグルクロン酸抱合体の肝から血液への排出が低下した。AAVを用いた肝選択的ノックダウンは、肝における輸送体の機能評価系として有用であることが示された。

自由記述の分野

薬物動態学

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝で生成した活性代謝物は、血液中へ排出輸送された後に全身で薬理作用を示すが、その輸送機構が解明された例は乏しい。本研究成果は、AAVを用いて肝での膜輸送体の発現を選択的に制御することで、肝に発現する膜輸送体の機能をin vivoで簡便に評価する実験系を構築でき、今後の普遍的な機能評価に活用できる点で社会的意義がある。