| 研究実績の概要 |
本研究課題では、抗がん薬の多剤耐性の原因のひとつである排出トランスポーターの過剰発現に対する新規アプローチの検討を行った。本課題の特色としては、単一の排出トランスポーターに対する阻害にとどまらず、排出トランスポーターに共通する周辺タンパク質を標的とすることで、複数の排出トランスポーターを同時に阻害する点である。これまでトランスポーター阻害剤は効率性や細胞傷害性の点で課題があり、本課題では、それらを克服できる可能性がある。
検討に用いたペプチドはTATなどの膜透過ペプチドを含み、PDZ1, PDZ2およびEBドメインとトランスポーターまたはERMタンパク質との結合サイトに競合的に作用すると考えられる配列を設計した。これまでに、in vitroで競合ペプチドのトランスポーター活性に対する影響を評価し、いくつかのペプチドでトランスポーター活性を阻害することを明らかにしてきた。特にMRPおよびP-gp活性を阻害することを明らかにし、これにより従来法である各トランスポーター阻害が単独の競合ペプチドにより同一細胞で複数の排出トランスポーターを阻害できる可能性が示された。その後、これらのペプチドと標的トランスポーター間の相互作用を評価するために、LC-MS/MS法の測定条件の検討を実施してきた。また、in vitroでの検討につづき、これまでの検討から有益と考えられる競合ペプチドを用いたin vivo評価については、予備的な検討が完了した。
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