研究課題
生体内には、Gタンパク質共役型受容体 (GPCR) が数多く存在し、その下流でGタンパク質共役型受容体キナーゼ2 (G-protein coupled receptor kinase2: GRK2) とbeta-アレスチン2 は拮抗することにより、GPCRのスイッチのオン・オフを担っている。近年、申請者はGRK2が糖尿病時胸部大動脈の内皮細胞で増加蓄積し、病態悪化因子として働くことで血管の弛緩機能を抑制していることを発見した。本年度、糖尿病性血管内皮機能障害におけるGRK2蓄積とbeta-アレスチン2 不活性化による血管内皮細胞におけるNO産生の制御の関与を明らかにする目的で研究を実施した。2型糖尿病モデルマウスから胸部大動脈を摘出し、GRK2の蓄積と活性化を確認した。そこへ、beta受容体拮抗薬であるカルベジロールを処置することで、GPCRやGRK2の作用を抑制したにもかかわらず、Akt/eNOS活性化による内皮保護作用によるNO産生が上昇し血管内皮機能障害が改善することが示唆された。さらに、他の古典的なbeta受容体拮抗薬であるメトプロロールを処置しても、上記したAkt/eNOS経路を介したNO産生抑制による血管内皮機能障害を改善するに至らなかったことから、現段階では、カルベジロール特異的な反応と言える。今後、この時のbeta-アレスチン2の作用を検証することにしているが、カルベジロールがGRK2の蓄積に関係なく、糖尿病性血管内皮機能障害を抑制する可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
本年度は、GRK2に関係なくAkt/eNOS経路を活性化させる試薬を探索することができた。本年度もコロナ禍により長期的な薬物投与を伴う実験を組むことは困難であったが、来年度にむけて基礎データが集積できたと考えられる。これらをもとにbeta-アレスチン2のシグナルを追うことができる足掛かりができた。これらにより、上記評価をするに至った。
上記のように、本年度の研究によって、糖尿病時、胸部大動脈におけるGRK2発現は増加蓄積しているが、その発現や活性に影響をおよぼすことなく、一部のbeta拮抗薬はAkt/eNOS経路を活性化させ、NO産生を増加させることで血管内皮機能障害を改善させることが明らかとなった。今後は、beta-アレスチン2の発現や活性を検討し、GRK2の蓄積度合いに関係なくアレスチンをターゲット分子とすることができるかを明らかにしていきたいと考えている。さらに、GRK2の関与なくアレスチンを活性化させる試薬の探索を進めていきたいと考えている。胸部大動脈においては、NO産生シグナルが血管緊張性調節に重要であり、本研究で見出された成果が糖尿病性血管障害に対する治療戦略の一助となるようさらに努力を重ねていく所存である。
すべて 2022 2021
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (33件)
Pharmacology
巻: 106 ページ: 435～445
10.1159/000516893
European Journal of Pharmacology
巻: 904 ページ: 174155～174155
10.1016/j.ejphar.2021.174155
Pflugers Archiv - European Journal of Physiology
巻: 473 ページ: 1329～1329
10.1007/s00424-021-02587-2
Journal of Smooth Muscle Research
巻: 57 ページ: 94～107
10.1540/jsmr.57.94
Biological and Pharmaceutical Bulletin
巻: 44 ページ: 1530～1535
10.1248/bpb.b21-00437
巻: 913 ページ: 174630～174630
10.1016/j.ejphar.2021.174630
