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薬物誘発性不整脈の主要な原因は、薬物による心筋細胞の電位依存性カリウムチャネル（hERGチャネル）の遮断である。近年、hERG遮断薬として知られる薬物の多くはチャネルを遮断するだけでなく、電位依存的活性化を促進することが知られてきた。しかし、この薬理作用の機構は十分理解されていなかった。そこで本研究では、種々のhERG遮断薬がhERGチャネルの電位依存的活性化を促進する機構を機能的および構造的に理解し、薬物誘発性不整脈の予測に活用する方法を開発することを目的とした。
昨年度までに、hERG遮断薬は、チャネルが開口している間に、hERGチャネルのイオン透過経路にある中心腔と呼ばれる領域に侵入し相互作用することを示した。相互作用後にチャネルが閉じると、薬物はチャネル内部に閉じ込められる。そして、チャネル内部に閉じ込められた薬物は再開口を促すと考えられた。
最終年度である令和5年度には、hERGチャネル促進作用を発揮する薬物とhERGチャネルの相互作用の構造基盤を調べた。計算機で相互作用を予測し、中心腔の深部にある疎水性ポケットと呼ばれる領域のアミノ酸残基との相互作用が促進作用を発揮する薬物の特徴であると示唆された。薬物は疎水性ポケットに楔のように働き、開口を促進すると考えられた。この仮説の実証実験を行い、構造モデルの妥当性を示した。本研究成果を令和5年度中に論文発表した。
研究期間全体として、遮断薬によるhERGチャネル活性化促進作用の分子機構の理解が大きく進んだ。また、薬物の構造からhERGチャネルへの作用を定量的に予測し、さらに心室筋細胞、心組織の機能にどう影響し、不整脈発生のリスクとなるか評価するパイプラインの開発も行なった。最終年度には、本研究の集大成として、薬物のhERGチャネル機能制御と不整脈発生の関係に関するこれまでの知見を纏めた総説を執筆し、国際誌で発表した。
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