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2022 年度 実施状況報告書

神経炎症における傷害性アストロサイト一次繊毛の形成と機能の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K06837
研究機関奈良先端科学技術大学院大学

研究代表者

伊東 広  奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 教授 (10183005)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード神経炎症 / アストロサイト / 一次繊毛
研究実績の概要

老化やアルツハイマー病において脳内で慢性的な神経炎症がおこり、神経回路網の障害により認知機能の低下が起こることが示唆されている。これまで神経回路網の構築や維持にポジティブに働くと思われていたアストロサイトが神経炎症では障害性アストロサイトへと変化し、逆に神経障害を導く重要なプレイヤーとして働くことが近年見出された。本研究では細胞のアンテナとして働く一次繊毛が、神経炎症時のアストロサイトにおいて構造的また機能的に変化するかどうか検証し、さらにその分子基盤を明らかにし、アストロサイトの一次繊毛と疾患との関係を明らかにすることを目指している。
初代神経培養細胞を用いたin vitro実験、マウスを用いたin vivo実験、そして網羅的なトランスクリプトームおよびプロテオーム解析の多方面からのアプローチを開始した。その結果、グリア細胞の培養系に細菌由来のリポポリサッカライド(LPS)を添加すると障害性アストロサイトのマーカータンパク質であるC3の発現が顕著に増加するとともに一次繊毛の長さが長くなることを見出した。グリア細胞よりアストロサイトのみを単離培養した際には炎症性サイトカイン刺激により同様の現象が観察された。予備的なsiRNAを用いた実験において、グリア細胞に一次繊毛形成に必須のIFT88をノックダウンするsiRNAを導入するとサイトカイン刺激に伴うC3発現の抑制が認められた。またマウスにLPSを投与した後の脳切片でアストロサイトのマーカーであるGFAPおよびC3の発現上昇が観察された。一方、神経炎症時のアストロサイトの遺伝子発現およびタンパク質発現の解析を進めるために遺伝子発現データの解析とプロテオームを行うための遺伝子改変マウスの作成を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

アストロサイト細胞を用いたin vitro実験系において障害性アストロサイトへの分化において一次繊毛の長さが伸長することを見出すとともに、一次繊毛が障害性アストロサイト産生において重要であることを示す予備的な結果が得られた。マウスを用いたin vivo実験においてもLPS投与で障害性アストロサイトの増加が認めらる実験条件を確立することに成功した。

今後の研究の推進方策

in vitro系で障害性アストロサイトへの分化誘導の分子メカニズムを調べる為に、どのようなシグナル伝達系が寄与するか、特に細胞外および細胞内の因子の特定を進める。またin vivoにおいては認知機能を調べるための新規物体認識テストを確立し、LPS処理により認知機構が変化することを検証する。さらにアストロサイト特異的に一次繊毛を薬剤により消失するマウスを樹立し、細胞生物学的解析と行動試験を行うことを目指す。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Atypical small GTPase RABL3 interacts with RAB11 to regulate early ciliogenesis in human cells.2022

    • 著者名/発表者名
      Tetsuo Kobayashi, Tatsuya Ikeda, Reo Ota, Takafumi Yasukawa, Hiroshi Itoh.
    • 雑誌名

      J Cell Sci

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1242/jcs.26002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] KIF24 depletion induces clustering of supernumerary centrosomes in PDAC cells.2022

    • 著者名/発表者名
      Yu Mashima, Hayato Nohira, Brian David Dynlacht, Tetsuo Kobayashi, Hiroshi Itoh.
    • 雑誌名

      Life Sci Alliance

      巻: 5 ページ: e202201470

    • DOI

      10.26508/lsa.202201470

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] GPR56 C-terminal fragment mediates signal received by N-terminal fragment of another adhesion GPCR Latrophilin1 in neurons.2022

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Nojima, Manami Toriyama, Kenji Tago, Norikazu Mizuno, Kazuhiro Morishita, Hiroshi Itoh.
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/gtc.12994

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 免疫応答における一次繊毛の機能解析2022

    • 著者名/発表者名
      鳥山真奈美、伊東 広
    • 学会等名
      第19回生命科学研究会
  • [学会発表] 膵臓がん細胞における中心小体タンパク質CEP164を介したヘッジホッグシグナル制御2022

    • 著者名/発表者名
      伏見勇彦、小林 哲夫、伊東 広
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] κB-Ras結合タンパク質TRB3は新規のがん抑制シグナル分子として機能する2022

    • 著者名/発表者名
      多胡憲治、杉山直幸、太田 聡、大村千尋、松儀実広、柳澤 健、冨永 薫、伊東 広、多胡めぐみ
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会

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公開日: 2023-12-25  

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