神経炎症における傷害性アストロサイト一次繊毛の形成と機能の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06837
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊東 広 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 客員教授 (10183005)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 神経炎症 / アストロサイト / 一次繊毛

研究実績の概要

老化やアルツハイマー病において脳内で慢性的な神経炎症がおこり、神経回路網の障害により認知機能の低下が起こると考えられている。これまで神経回路網の構築や維持にポジティブに働くと思われていたアストロサイトが神経炎症時では障害性アストロサイトへと変化し、逆に神経障害を導く重要なプレイヤーとして働くことが近年見出された。本研究では細胞のアンテナとして働く一次繊毛が、神経炎症に伴いアストロサイトにおいて構造的また機能的に変化するかどうか検証し、さらにその分子基盤を明らかにし、アストロサイトの一次繊毛と疾患との関係を明らかにすることを目的とした。
初代神経培養細胞を用いたin vitro実験、マウスを用いたin vivo実験を行った。その結果、グリア細胞の培養系に細菌由来のリポポリサッカライド（LPS）を添加すると障害性アストロサイトのマーカータンパク質であるC3の発現が顕著に増加するとともに一次繊毛の長さが長くなることを見出した。薬剤誘導でアストロサイトの一次繊毛の機能を減弱させる遺伝子改変（cKO）マウスを作成し、LPS投与時の脳内のアストロサイトと神経細胞死を観察した。コントロールマウスではLPS投与で細胞障害性アストロサイトの増加と一次繊毛の伸長が認められたのに対して、cKOマウスではLPS投与での障害性アストロサイトの増加と脳内の神経細胞死がともに低下していた。さらに新規物体認識テストを行ったところ、cKOマウスの認識能はコントロールマウスの認識能より高いことが観察された。これらの結果から、アストロサイトの一次繊毛が細胞炎症時の障害性アストロサイトへの分化に重要であり脳機能の低下にも関連することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Different Modes of Mechanism of Gamma-Mangostin and Alpha-Mangostin to Inhibit Cell Migration of Triple-Negative Breast Cancer Cells Concerning CXCR4 Downregulation and ROS Generation (2023)
  • 著者名/発表者名: Sarmoko Sarmoko, Dhania Novitasari, Manami Toriyama , Muhamad Salman Fareza, Nur Amalia Choironi, Hiroshi Itoh, Edy Meiyanto
  • 雑誌名: Iran J Pharm Res 巻: 22 ページ: e138856
  • DOI: 10.5812/ijpr-138856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CEP164-GLI2 association ensures the hedgehog signaling in pancreatic cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Fushimi T, Kobayashi T, Itoh H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 666 ページ: 179-185
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.05.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astrocyte-specific inhibition of primary cilium functions improves cognitive impairment during neuroinflammation by suppressing A1 astrocyte differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Nor Atiqah Muhamad, Shota Furukawa, Shunsuke Yuri, Michinori Toriyama, Kohei Masutani, Chuya Matsumoto, Seiya Itoh, Yuichiro Shinagawa, Ayako Isotani, ManamiToriyama, Hiroshi Itoh
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: 2023.10.01. ページ: 560403
  • DOI: 10.1101/2023.10.01.560403
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dendritic cell proliferation by primary cilium in atopic dermatitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Toriyama M, Rizaldy D, Nakamura M, Atsumi Y, Toriyama M, Fujita F, Okada F, Morita A, Itoh H, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Front Mol Biosci 巻: 10 ページ: 1149828
  • DOI: 10.3389/fmolb.2023.1149828
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GPR56 C-terminal fragment mediates signal received by N-terminal fragment of another adhesion GPCR Latrophilin1 in neurons (2023)
  • 著者名/発表者名: Nojima Y, Toriyama M, Tago K, Mizuno N, Morishita K, Itoh H.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 28(2) ページ: 83-96
  • DOI: 10.1111/gtc.12994
  • 査読あり / オープンアクセス